秦叔逵教授谈HCC治疗:免疫疗法势头强劲,联合血管靶向未来可期

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  肝细胞肝癌(HCC)是全球发病率较高的恶性肿瘤之一,多数患者就诊时已为晚期,肝切除与局部消融术的效果有限,需要接受全身性化疗、靶向药物治疗等。尽管这些治疗手段在一定程度上可以延长患者的生存时间,但患者的预后及生活质量仍有待进一步改善。
秦叔逵教授谈HCC治疗:免疫疗法势头强劲,联合血管靶向未来可期
  HCC治疗进入免疫时代,联合治疗是新选择
  近年来,随着肿瘤免疫治疗取得一系列突破,HCC免疫疗法也得到越来越多的关注。从纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等新药的获批上市,到迅速获得权威指南推荐,肿瘤免疫治疗方法可谓日新月异,逐渐满足了临床医生和患者“有药可用”的期待。
  尽管PD-1/PD-L1单抗的单药治疗取得了前所未有的进步,但有效率偏低。免疫治疗与不同的治疗可能具有协同作用1,2,如免疫+抗血管生成药物、免疫+化疗、免疫+免疫以及免疫+局部治疗手段等,以期最大化地发挥治疗作用。有数据显示3,截至2018年9月,全球共2250项免疫检查点抑制剂(ICI)相关临床试验,其中1716项为免疫联合治疗。
秦叔逵教授谈HCC治疗:免疫疗法势头强劲,联合血管靶向未来可期
  抗血管生成联合免疫治疗:1+1>2
  临床前研究证明4,PD-1/PD-L1抑制剂能够提高肿瘤对抗血管生成治疗的敏感性,并且提高抗血管生成的疗效。抗血管生成联合免疫治疗可取得协同的抗肿瘤效果。贝伐珠单抗即为一种抗血管生成的抗体,同时具有免疫调节作用。采用贝伐珠单抗联合抗PD-L1的atezolizumab治疗肿瘤时,贝伐珠单抗可通过逆转VEGF介导的免疫抑制和促进T细胞浸润到肿瘤中,进一步增强atezolizumab的有效性。
  2018年7月,基于在2018 ASCO学术年会上发布的GO30140研究的初步结果,美国FDA认定“atezolizumab+贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC”为“突破性疗法”,其良好的安全性与令人鼓舞的ORR、DOR和PFS,为晚期HCC患者带来新的希望。
  2018年ESMO会议上,研究者再次更新了GO30140研究数据。截至2018年7月26日,共有103例受试者接受了研究治疗可评估安全性,同时73例受试者可评估疗效,且至少随访了16周时间5。
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  独立盲审委员会(BIRC)根据mRECIST标准评估有4例达到CR,16例PR,确认总体ORR为27%;所有亚组,包括不同基线病因学、地区和基线甲胎蛋白情况,均有缓解病例;而研究者评估(INV)根据RECIST1.1标准有1例CR,30例PR,确认总体ORR为32%。受试者的缓解是持久的,INV根据RECIST1.1评估,持续缓解超过6个月的受试者占52%,缓解超过1年的受试者占26%。
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  CR方面,INV根据RECIST v1.1评估的CR为1例(1%),BIRC根据RECIST v1.1评估CR为4例(5%)和根据mRECIST评估的CR为8例(11%)。
  DCR,在所有形式的评估中都保持一致,INV根据RECIST v1.1评估的DCR为77%(n=56/73),而BIRC根据RECIST v1.1评估以及mRECIST评估的DCR均为75%(55/73)。DOR和OS,尚未达到。
  INV评估mPFS达到14.9个月,是当前批准的一线标准靶向治疗药物的2倍多(2018年Lancet杂志在线发表的REFLECT研究中6,仑伐替尼和索拉非尼的mPFS分别为仅7.4个月和3.7个月)。
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  在安全性可评估群体(n=103)中,有27%的受试者(28/103)经历3-4级TRAE,2%的受试者(2/103)经历5级TRAE。除了现有单个药物的安全概况之外,没有发现与联合治疗相关的新的安全信号,即安全性可耐受和可管理,未发现与已报道的单药安全事件有差异。
秦叔逵教授谈HCC治疗:免疫疗法势头强劲,联合血管靶向未来可期
  目前,本研究的HCC队列的扩展性研究以及评估atezolizumab +贝伐珠单抗 vs 索拉非尼治疗晚期或转移性HCC的疗效和安全性的III期研究——IMbrave150研究也在继续进行之中,对其确证结果,我们将拭目以待。
  此外,一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗Ib期研究结果显示7,mPFS为9.69个月(95% Cl 5.55, 未达到), mTTR为1.41个月(95% Cl 1.35-2.83)。最常见的TEAEs(任一级别)为食欲下降(53.3%)、高血压(53.3%)、腹泻(43.3%)和疲乏(40.0%)。没有观察到预期外的安全信号,通过剂量调整、中断和支持性药物可以控制毒性。
  更多免疫联合疗法在探索中不断前行
  除了抗血管生成联合免疫治疗以外,免疫联合化疗、免疫联合免疫以及免疫联合局部治疗等多项临床试验也仍在进行当中。其中,codrituzumab联合atezolizumab的Ⅰ期研究结果显示8,二者联合治疗晚期HCC安全性和可耐受性良好,对PGC3高表达者显示出了较好的疗效。此外,nivolumab+ipilimumab方案表现出持续的肿瘤缓解和可管理的安全性提示,二者联合应用可能为经索拉非尼治疗的晚期肝癌患者提供一种新的治疗方案9。
  小结及展望
  HCC是我国发病率较高的恶性肿瘤之一,具有高度异质性。并且,合并HBV和晚期患者占比较大,治疗更为复杂。免疫检查点抑制剂的成功开发与应用,拓宽了肿瘤传统治疗的边界,开启了肿瘤免疫治疗的新时代。
  未来免疫治疗的发展将基于深入认识肿瘤与个体免疫系统间相互作用以及肿瘤与器官之间复杂的相互作用关系。如何合理设计临床研究,联合不同免疫制剂或免疫联合其他治疗方式,值得肿瘤医生进一步探索。我们相信,今后会有更多精确的个体化靶向及免疫治疗应用于临床,惠及更多HCC患者。
  参考文献:
  1. Chen DS,et al.Immunity.2013.
  2. Chen DS,et al.Nature.2017.
  3. Tang J,et al.Nat Rev Drug Discov 2018;17:854-5.
  4. Tian, L,et al.Nature.2017;544:250-254.
  5. Pishvaian MJ,et al.2018 ESMO.LBA26.
  6. Kudo M,et al.Lancet.2018;391(10126):1163-1173.
  7. 2018 ASCO. Abstract 4076.
  8. 2018 ESMO. Abstract 697P.
  9. Thomas Yau,et al.2019 ASCO.Abstract 4012.
责任编辑: 夢奕新
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