Science子刊:给CAR-T加上开关,有效防止细胞因子风暴,且不影响抗癌效果

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Science子刊:给CAR-T加上开关,有效防止细胞因子风暴,且不影响抗癌效果
  CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,其原理是通过基因工程技术将T细胞激活,并装上肿瘤抗原特异的定位导航装置CAR,将T细胞改造成“超级战士”,专门识别体内的肿瘤细胞,并通过免疫作用释放大量的多种效应因子,高效地杀灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
  CAR-T疗法是一种变革性的癌症治疗方法,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。CD19特异性CAR T细胞最近被批准用于治疗儿童和成人的B细胞恶性肿瘤,许多针对替代癌症抗原的CAR-T细胞产品正在进行临床研究。
  但是,CAR-T细胞治疗与严重的急性和慢性副作用相关,这些副作用限制了其临床应用。其中,最常见的急性毒性是细胞因子释放综合征(CRS),即细胞因子风暴,它由CAR T细胞和释放的炎性细胞因子触发,随后由固有免疫细胞产生关键CRS的细胞因子白细胞介素6 (IL-6),过度激活CAR-T细胞会有很高的风险诱发细胞因子释放综合症(CRS),有时导致严重的、甚至致命的毒性。
  目前有一些抑制过度活跃的CAR-T细胞的方法,但这些通常是一次性使用的方法,这些方法通过杀死CAR-T细胞,从而消除它们的毒性,但同时也消除了抗肿瘤作用。
  2019年7月3日,美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)和德国维尔茨堡大学的研究人员在Science Translational Medicine 杂志发表了题为:The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells 的研究论文。
  该研究发现治疗白血病的药物达沙替尼,可以用作CAR-T细胞的药理学开关,暂时灭活CAR-T细胞,降低急性毒性,让T细胞在药物停用后恢复抗肿瘤效果。
Science子刊:给CAR-T加上开关,有效防止细胞因子风暴,且不影响抗癌效果
  目前临床上使用的CAR受体都使用CD3z作为其信号模块的一部分来诱导T细胞活化。CAR受体的信号级联反应与内源性T细胞受体(TCR)诱导的信号相似,并涉及到SRC家族激酶淋巴细胞-特异蛋白质酪氨酸激酶(LCK)的自身磷酸化。LCK介导CD3z和 ZAP70激酶z 链的磷酸化,最终诱导转录因子NFAT和NF-kB 的激活。
  因此,研究人员提出假设:干扰这个级联中的信号事件将提供一个有效的手段来控制CAR-T细胞的功能。为了寻找CAR-T细胞的药物开关,研究人员聚焦于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼的功能。达沙替尼已被批准用于费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的临床一线治疗。
  该研究发现,100 nM达沙替尼可以完全阻断靶细胞裂解和抑制靶细胞刺激后粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IFN-g, 和IL-2等细胞因子的产生。实验结果表明达沙替尼可以阻断靶细胞刺激后静息期CD8+和CD4+ CAR T细胞的活化。可通过控制达沙替尼的剂量,达到部分和完全抑制CAR-T细胞的功能。另外,研究人员证实了达沙替尼也可以使已经活化的CAR-T细胞的功能暂停,并且即使在CAR-T细胞连续遇到目标细胞时也能保持稳定的功能关闭状态。
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  随后,研究人员阐明了达沙替尼抑制CAR-T细胞功能的分子机制。通过Western blot检测LCK (Y394)、CAR-CD3 (Y142)和ZAP70 (Y319)的磷酸化状态,发现在达沙替尼存在下,三种蛋白的磷酸化均受到抑制。并且,转录因子NFAT 的激活也显著受达沙替尼的抑制。这一作用机制表明,达沙替尼作为一种药物功能关闭开关广泛适用于使用这种信号机制的CAR结构。
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  接下来,令人兴奋的是,研究人员证实了移除达沙替尼可以逆转CAR-T细胞的失能状态,即可以将CAR-T细胞重新转移回功能启动状态。达沙替尼在CAR T细胞中诱导了一种功能关闭状态,这种状态可以持续数天而不影响CAR-T细胞的生存能力,并在药物去除后迅速逆转为功能开启状态。
  总的来说,该研究证实了达沙替尼可以在体内和体外引导CAR-T细胞的功能,并且不会影响CAR-T细胞的生存力,移除达沙替尼后,CAR-T细胞的功能可以迅速并完全恢复,强调了达沙替尼作为CAR-T细胞的药物开关的潜力。
  论文链接:
  https://stm.sciencemag.org/content/11/499/eaau5907
责任编辑: 奶糖
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