乳腺癌丨PIK3CA写入最新乳腺癌2019 NCCN V.2指南,还不了解一下?

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  2019年5月24日,FDA批准了诺华公司(Novartis)的PI3K抑制剂Piqray(Alpelisib,BYL719)上市,用于与内分泌疗法氟维司群联用,治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是,这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂!
  2019年7月2日,NCCN发布了乳腺癌指南2019年第2版(2019 V2版),较V1版重要更新为:新增了PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的特异性PI3K抑制剂Alpelisib。
乳腺癌丨PIK3CA写入最新乳腺癌2019 NCCN V.2指南,还不了解一下?
▲ 2019年7月2日 乳腺癌NCCN V2.2019指南更新
  1 乳腺癌 NCCN V2.2019 指南重要更新
  NCCN乳腺癌临床实践指南(V2.2019)首次将PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的靶向药Alpelisib写入:
  ● HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者如果考虑使用Alpelisib,可以进行组织或血液的PIK3CA基因检测;
  ● PIK3CA基因突变检测样本类型可以是肿瘤组织,也可以是外周血ctDNA(液体活检)。如果ctDNA(液体活检)检测结果是阴性,建议再用肿瘤组织进行检测。
  ● 对PIK3CA基因突变且HER2阴性的绝经后乳腺癌患者,首选 Fulvestrant(氟维司群)+ Alpelisib 联合治疗方案(1类证据)。
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▲ 重要更新:PIK3CA基因突变检测及Alpelisib联合治疗方案
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▲ 如果考虑使用Alpelisib,可进行组织或血液的PIK3CA基因检测
  2 乳腺癌 NCCN V2.2019重要更新依据
  Alpelisib能够写入NCCN乳腺癌临床实践指南(V2.2019),主要还是基于SOLAR-1的研究结果:主要终点分析显示,在PIK3CA突变患者中,Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗,显著延长患者PFS,mPFS分别为11.0个月和5.7个月,mPFS接近两倍。
  SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变(或未突变)的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者,分为PIK3CA突变组(n=341)和PIK3CA非突变组(n=231),分别接受 Alpelisib+氟维司群,或安慰剂+氟维司群治疗。
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▲ SOLAR-1的研究方案
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▲ PIK3CA突变组:mPFS 11.0个月 vs 5.7个月
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▲ PIK3CA未突变组:mPFS 7.4个月 vs 5.6个月,无显著差异
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▲ PIK3CA突变组:对比两组的ORR,可见Alpelisib+氟维司群的ORR显著更优。在可测量病灶的患者中,两组ORR分别为35.7% vs 16.2%;在所有患者中,ORR分别为26.6% vs 12.8%。
  3 PIK3CA基因突变发生率
  PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中(71%)最常见的突变基因,占到40%左右。PIK3CA基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。Alpelisib是针对PIK3CA的基因突变,有助于克服HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。
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▲ PIK3CA突变占HR+/HER2-乳腺癌患者40%左右
  4 PIK3CA基因突变检测方法
  在FDA批准Alpelisib 上市的同时,还批准了Qiagen的 therascreen®PIK3CA RGQ PCR Kit 作为其伴随诊断产品,以检测组织和/或外周血ctDNA(液体活检)中的PIK3CA突变。液体活检的检测结果为阴性的患者应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
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▲ PIK3CA伴随诊断试剂盒信息
  therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 采用 RT-PCR方法检测FFPET或外周血ctDNA中 PIK3CA基因 的11个位点突变信息:
  ● 外显子7:C420R;
  ● 外显子9:E542KE545AE545D (1635G>T),E545GE545K,Q546E,Q546R;
  ● 外显子20:H1047LH1047RH1047Y
  *标红为主要突变类型
  如果患者的FFPET或外周血ctDNA标本检测结果是阳性,即therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 试剂盒检测出一个或多个PIK3CA基因突变,那么这个患者将有资格使用PIQRAY (alpelisib)进行治疗。如果患者的外周血ctDNA检测结果为阴性,则应进行肿瘤活检以进行PIK3CA突变检测。
  组织中常见PIK3CA突变类型:在SOLAR-1的研究中,therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit 检测出肿瘤组织中的PIK3CA的突变类型主要有三种(对应8种突变信息),分别为:E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高!
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▲ 组织中PIK3CA常见突变类型
  血液中常见PIK3CA突变类型:组织中这些PIK3CA的突变类型与2018年 Kuang 等人使用高灵敏度的液滴数字PCR(ddPCR)报道的血液cfDNA中的PIK3CA的突变类型一致,分别为:E542K、E545X和H1047X。其中 H1047X 突变频率最高!
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▲ 血液cfDNA中PIK3CA常见突变类型
  总而言之,针对组织的PIK3CA基因突变检测难度不大,患者可根据经济条件选择适宜的检测产品内容(基因位点数)或平台(RT-PCR/NGS等)就可以了。但针对外周血ctDNA的检测,不仅需要考虑检测产品内容(基因位点数),还需要考虑检测的平台(RT-PCR/NGS/ddPCR等)及灵敏度、特异性等,这个水很深,建议选择专业性强、靠谱且有实力的医学检验实验室(所)!
  参考资料:
  1.Kuang Y, Siddiqui B, Hu J, et al. Unraveling the clinicopathological features driving the emergence of ESR1 mutations in metastatic breast cancer[J]. NPJ breast cancer, 2018, 4(1): 22.
  2.Ippen Franziska M,Alvarez-Breckenridge Christopher A,Kuter Benjamin M et al. The Dual PI3K/mTOR Pathway Inhibitor GDC-0084 Achieves Antitumor Activity in -Mutant Breast Cancer Brain Metastases.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.
  3. Juric D, Janku F, Rodón J, et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(2): e184475-e184475.
  4. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(20): 1929-1940.
  5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer from=groupmessage&isappinstalled=0
  6.https://novartis.gcs-web.com/FDA-approves-Novartis-Piqray-the-first-and-only-treatment-specifically-for-patients-with-a-PIK3CA-mutation-in-HRHER2-advanced-breast-cancer
  7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(Breast Cancer Version 2.2019 — July 2, 2019)
责任编辑: 奶糖
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