《自然》:液体活检大突破!人工智能助力液体活检,可在早期检测多种肿瘤,并辨别肿瘤种类 | 科学大发现

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  过去几年,滴血验癌、滴尿验癌、唾液验癌等谣言一遍遍地刷爆了人们的眼球。
  其实,这些谣言快速传播的背后,反映的是人们一个简单朴素的愿望——简单快速地诊断癌症。因为对于大多数癌症来说,只要能及早发现,也没那么可怕。
  为了这个“简单”的目标,科学家们一直在努力着。最近,约翰霍普金斯大学医学院的科学家们在癌症的液体活检中,取得了重要进展。他们基于血浆中的游离DNA,开发了一个人工智能平台,能够准确区分癌症患者和健康人的血液样本,准确率达到91%。
  此外,这个人工智能平台还能辨别肿瘤DNA的来源,包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌等,准确率也达到了75%。相关论文发表在顶级学术期刊《自然》上,该研究由Victor Velculescu博士领导的团队完成,论文的第一作者是Stephen Cristiano博士 [1]。
《自然》:液体活检大突破!人工智能助力液体活检,可在早期检测多种肿瘤,并辨别肿瘤种类
Victor Velculescu博士
  这个人工智能平台到底是怎么开发的呢?还得从血液中游离DNA开始说起。
  细胞死后,大部分DNA都会被完全降解,但是有少部分DNA会以片段的形式游离在血液中,称为游离DNA。
  对于健康人来说,这些游离DNA都是来自正常细胞。而对于肿瘤病人来说, 游离DNA还包括了来自肿瘤细胞的游离DNA,也称循环肿瘤DNA(ctDNA),癌症的很多特点,如突变位点等,都被记录在ctDNA上。因此,针对血液中cfDNA的检测,是目前癌症诊断领域的热点。
  不过,目前利用游离DNA检测癌症还存在很多局限,有时候无法区分肿瘤病人和健康人。因为很多时候,非肿瘤来源的DNA中,也可能带有肿瘤相关的突变[2]。
  因此,鉴定ctDNA的新特征,以更好地与正常细胞的游离DNA区分,变得至关重要。
《自然》:液体活检大突破!人工智能助力液体活检,可在早期检测多种肿瘤,并辨别肿瘤种类
  ctDNA还有哪些特征呢?
  在细胞中,DNA会以像链珠一样核小体为基本单元,进行压缩和组装,形成染色体。而当细胞死亡时,染色体会解体,也多会以链珠为单元裂解[3]。因此,正常细胞释放的游离DNA片段,其长度分布是非常有规律的。
  而癌细胞就不一样了,在其突变之路上,染色体会出现了大量的结构变异,其核小体结构也会明显改变。裂解时形成的游离DNA片段,与正常细胞相比,很不一样。
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核小体结构
  2018年11月,剑桥大学科学家基于这个原理,对特定长度的游离DNA进行富集,增加了ctDNA的丰度,开发了更加灵敏的液体活检技术。
  而Victor博士看得更远,他敏锐地察觉到,游离DNA的片段长度可能蕴含了更多信息。
  他的团队对包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌在内的236名癌症患者,以及245名健康人的血浆游离DNA进行测序,利用已知的肿瘤特异突变标记肿瘤来源的ctDNA,然后和序列的同源健康人游离DNA,进行捉对比较,比较两者的片段长度分布,发现呈现截然不同的模式。
  所有健康人的游离DNA片段长度分布都非常规律,如下图的蓝色曲线。但是,同源序列的ctDNA片段长度分布,却非常不规律,显得杂乱无章,如红色曲线所示。
《自然》:液体活检大突破!人工智能助力液体活检,可在早期检测多种肿瘤,并辨别肿瘤种类
蓝色为正常细胞,红色为癌细胞
  这表明,根据游离DNA的片段长度分布模式,就可以将健康人和肿瘤患者区分开来。
  当然,肉眼只能进行初步判断,要想获得更加准确的结果,还得让有一双好眼力的人工智能来。
  他们利用梯度递进机器学习模型,构建了一个人工智能平台DELFI,然后利用游离DNA的片段长度特征,以及其他变量,如GC丰度、染色体臂的位置、突变等位基因等。引入其他变量的意义,就像是在刑侦中分别利用形体特征、作案动机、物证等不同的线索,提高锁定犯罪嫌疑人的概率。
  利用这个平台对肿瘤病人和健康人进行区分时,发现其对癌症患者判断正确的91%,而健康人判断的准确率达到98%,几乎不会出现假阳性。
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人工智能检测的准确率很高
  此外,该人工智能还能区分游离DNA的来源,比如是来自乳腺癌、结直肠癌或是肺癌等等。当然,判断的准确率不是很高,只有61%。不过当让其在两种来源中二选一时,准确率就提高到了75%。虽然还不是很高,但是作为一种筛查手段,可以大幅缩小后续检测的范围,可以说也是十分有价值的。
  目前,该团队正准备在数千份样本中检验该平台的能力。Velculescu博士表示:“我们对DELFI的潜力感到鼓舞,期待着与世界各地的合作者合作,使这项技术能真正运用于患者。”[4]
  参考资料:
  [1] Stephen Cristiano et al.?Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1272-6.
  [2] I. S. Haque, O. Elemento, Challenges inusing ctDNA to achieve early detection of cancer.bioRxiv 237578 [preprint]. 21 December2017.
  [3] S. Jahr, H. Hentze, S. Englisch, D.Hardt, F. O. Fackelmayer, R.-D. Hesch, R. Knippers, DNA?fragments in the blood plasma of cancerpatients: Quantitations and evidence for their?origin from apoptotic and necrotic cells.Cancer Res.?2001,?61, 1659–1665.
  [4]https://medicalxpress.com/news/2019-05-blood-dna-packaging-patterns-multiple.html
责任编辑: 奶糖
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