文献领读 | 抗原特异性T细胞或为免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物!

免疫组化抗体神器

好评必备! 免费下载

  免疫检查点抑制剂可提高NSCLC患者的总生存(OS)。但是,免疫检查点抑制剂的自身免疫毒性作用很常见。免疫治疗介导的任意等级不良反应发生在约30%的患者中,而3、4或5级毒性反应发生在高达10%的患者中。该研究对接受PD-1抗体治疗的73例患者的前瞻性队列进行了回顾性分析,以深入了解自身免疫性皮肤毒性作用的病理生理过程。本期文献领读中,解放军总医院第五医学中心秦海峰教授特作“星主金句解读”,详情如下:
  研究详情
  研究方法
  这项前瞻性队列研究中,2016年7月1日至2018年12月31日期间入组了来自瑞士4个中心、接受帕博利珠单抗或纳武利尤单抗的73例患者。2年内收集患者的外周血单个核细胞,肿瘤活检标本和自身免疫性皮肤毒性反应部位的活检标本,1年后对患者进行随访。主要观察对象为应答率、总生存(OS)、无进展生存(PFS)和自身免疫毒性反应的发展。
  研究结果
  器官特异性免疫相关不良反应分析显示,肿瘤与组织相似性水平和自身免疫性毒性反应发生率之间存在显著差异(图1)。对NSCLC患者来说,皮肤(肺之后)是第二最相似器官,自身免疫性不良反应位列第二。73例NSCLC患者中,25例(34.2%)患者发生自身免疫性皮肤毒性反应,在完全缓解或部分缓解的患者中更常见(68.2%[95%CI,47.3%~83.6%]),发生频率明显高于疾病进展或稳定患者(19.6%[95%CI,11.0%~32.5%])(P <0.001)。 此外,15例完全缓解或部分缓解患者(68.2%; 95%CI,47.3%-83.6%)发生了自身免疫性皮肤毒性反应,而疾病进展患者中仅有6例(16.2%; 95%CI,7.7%~31.1%)(P <0.001)。
文献领读
图1. 自身免疫性毒性反应影响肺部肿瘤和器官的组织相似性
  自身免疫性皮肤毒性反应部位和肺部肿瘤的活检组织样本显示出T细胞的密集浸润(图2A和B)。治疗期间CT结果显示,大多数具有皮肤毒性反应的患者是较好的应答者。具有皮肤毒性反应患者的OS(HR,0.29 [95%CI,0.12~0.71]; P=0.004)(图2C)和PFS(HR,0.22 [95%CI,0.09~0.49]; P=0.001)也显著改善。对治疗有应答患者发生自身免疫性皮肤毒性反应是无应答患者的5倍以上(OR=5.28 [95%CI,1.78~15.67];P=0.003)。这与几项研究结果一致,都表明自身免疫性不良反应与治疗应答相关。
文献领读
图2. 自身免疫性皮肤毒性反应和对治疗应答的相关性
  由于T细胞浸润的影响,配对组织样本和皮肤活检样本进行TCR克隆性分析显示,肺部肿瘤和自身免疫性皮肤病变具有相同的TCR序列。这表明相同的T细胞克隆浸润到这两个部位,在这两个器官中T细胞对共同抗原起反应。
  为确定这些抗原是否可被抗原特异性T细胞识别,研究诱导了21例具有皮肤毒性反应患者和18例无皮肤毒性反应的PBMCs。回归分析显示,皮肤毒性反应的发展与IFN-γ+ T细胞反应高频率发生有相关性,并与CD8+ IFN-γ+T细胞反应显著相关(OR,1.99 [95%CI,1.01~3.90] ; P = 0.046),但与CD4+ IFN-γ+ T细胞反应(OR,1.05 [95%CI,0.98~1.13]; P=0.146)无关。
  研究结论
  该研究显示,特异性自身免疫性T细胞克隆识别肺癌和皮肤中共有的自身抗原。这些T细胞介导了PD-1抗体治疗NSCLC患者的自身免疫性皮肤毒性反应,以及介导了患者对治疗的应答良好(肿瘤消退)。若这一假设在更大前瞻性队列中进一步证实,相关的抗原特异性T细胞可能会作为对治疗应答的潜在生物标志物,结合选择合适的患者,将有助于提高免疫治疗的疗效并预测其相关的自身免疫性毒性反应,从而促进其临床应用。
  咖肺金句解读
文献领读
  众所周知,PD-1抑制剂激活的免疫反应越强大,抗肿瘤效果可能就越好,但这种强大的免疫反应也会导致肺炎、皮炎等不良反应,其中有些不良反应是严重且致命,需要尽量避免的,但也有一些不良反应可能预示着疗效良好。
  本研究对73名非小细胞肺癌患者进行了回顾性分析,评估Nivolumab最常见的不良反应之一皮肤毒性与疗效的关系,发现皮肤不良反应确实与客观缓解率和预后关系密切,同时研究团队进行的血样和皮肤组织样本分析,发现了皮肤中9种可被T细胞识别,且同时在肿瘤细胞中存在的抗原,这些抗原可能导致了CD4+和CD8+T细胞被激活和吸引到皮肤组织中。
  尽管本研究的样本量有点小,可还是能给我们一些思路,结合此前的研究报道,提示我们肺炎和皮肤炎症有可能是PD-1抑制剂疗效良好的预测指标。
  参考文献:
  Fiamma Berner,David Bomze,Stefan Diem et al. Associationof Check point Inhibitor–Induced Toxic Effects With Shared Cancer and TissueAntigens in Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncology. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0402Published online April 25,2019.
责任编辑: wuli雪宝啊
0 0 0

扫一扫下载91360客户端