刘志艳教授:分化型甲状腺癌形态学和分子生物学谱系展望

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刘志艳教授:分化型甲状腺癌形态学和分子生物学谱系展望
  引言
  分化型甲状腺癌是甲状腺癌中最为常见的肿瘤之一,而相关的分子基因研究已成为当下的热点问题。在 2019 年第四届华夏甲状腺疾病高峰论坛上,来自山东大学齐鲁医院的刘志艳教授通过 TCGA 数据库的相关研究介绍了分化型甲状腺癌的分类以及分子生物学特点。
刘志艳 教授
图1 刘志艳 教授
  WHO关于分化型甲状腺癌(DTC)的更新
  甲状腺滤泡上皮细胞起源的癌症分为分化型甲状腺癌、低分化癌和未分化癌。其中分化型甲状腺癌占滤泡上皮细胞起源肿瘤的 88%。分化型甲状腺癌按照形态学可以分成三类:甲状腺乳头状癌、滤泡腺癌、从滤泡腺癌中独立出来的嗜酸细胞癌。其中嗜酸细胞癌仅占滤泡上皮细胞起源肿瘤的 2%,但由于其具有独特的分子生物学特征和临床特点,成为当今研究的热点问题。
  刘志艳教授对 WHO 关于分化型甲状腺癌分类的更新做了简要总结。在新版 WHO 分类中,甲状腺乳头状癌主要增加了两个类型,包裹型和 Hobnail 型。包裹型对于临床并无意义,因为其多数不具有侵袭性生物学行为;而 Hobnail 型(鞋钉型)是高侵袭性的肿瘤。关于滤泡腺癌分类的更新需要关注的是,将微小浸润型甲状腺滤泡腺癌分成两部分——把具有血管浸润的肿瘤作为独立分类,因为其预后差于单独具有包膜浸润的肿瘤。另外如前所述,新版 WHO 分类标准把嗜酸性细胞肿瘤从滤泡腺癌中独立出来。
会议现场
图2 会议现场
  甲状腺乳头状癌(PTC)的组织形态学特点
  刘志艳教授介绍了对乳头状癌进一步进行形态学划分的原因:不同的形态学特点可能有不同的分子生物学的改变。WHO 关于乳头状癌的概念也做了更新,其中最重要的更新是新版分类指出了乳头状癌通常是浸润性的这一特点。
  根据组织形态学特点和分子特征,TCGA 将甲状腺乳头状癌分成三个亚型:经典型甲状腺乳头状癌,通常伴有 BRAF-V600E 基因突变以及 RET 基因融合,而不会有其他(如 TP53 启动子)的突变;滤泡亚型甲状腺乳头状癌,是一种低危亚型,通常出现 RAS 突变和 PPARG 基因融合;高细胞亚型,其中 BRAF-V600E 突变比率较高。
  甲状腺乳头状癌形态学分类和分子生物学特点具有相关性:经典型乳头状癌和高细胞型基本是 BRAF 基因突变,而滤泡亚型主要发生的是 RAS 突变。刘志艳教授进一步介绍,根据 TCGA 数据库的研究,用 71 个基因 panel 可以把甲状腺乳头状癌分成两大组:BRAF-V600E-like 和 RAS-like。前者的分子生物学特点类似乳头状癌,后者更像滤泡性肿瘤。此外,在 BRAF-V600E-like 和 RAS-like 中间尚有一段盲区。
  刘志艳教授为我们总结了甲状腺乳头癌的分子相关特点——甲状腺乳头癌是基因谱系比较简单的肿瘤。TCGA 数据库的研究通过以下几点揭示了为什么甲状腺乳头状癌的预后通常较好:
  ① 滤泡上皮细胞起源的肿瘤基因突变的负荷程度要低得多;
  ② BRAF-V600E 和 RAS 两个基因突变互斥,往往不同时存在;
  ③ NGS panel 中发现了新的突变位点;
  ④ 支持了 TERT 启动子突变与高侵袭性相关这一论点;
  ⑤ MAPK 产出和分化程度成反比,产出越多,分化程度越低。
  刘志艳教授接下来对另外三个亚型进行了简要介绍。Hobnail 亚型:最常见 BRAF-V600E 基因突变;弥漫硬化型:根据形态可以再分成亚型,其中带有 Hobnail 特点的亚型侵袭性强;Cribriform-morular 型:比较少见,多数伴有 APC 基因突变,最新的研究结果表明,这是一种非 BRAF-V600E 非 RAS 突变型。
会议现场
图3 会议现场
  甲状腺滤泡腺癌(FTC)的组织形态学特点
  WHO的定义明确指出,甲状腺滤泡腺癌是一种孤立性的有包膜的病变,不伴有乳头状癌细胞核的特点,但是伴有包膜和/或血管的浸润。新增的血管浸润型即属于此型。
  滤泡腺癌常出现以下的基因突变:RAS (50%)、PPARG 融合 (30%)、PIK3CA (10%)、PTEN (10%)、TERT 启动子突变 (20%)。RAS 突变是滤泡腺癌最常出现的突变。而 TERT 启动子突变并非乳头状癌侵袭性的特有表现,也可能出现在滤泡腺癌当中。
  在滤泡亚型乳头状癌的亚分型中有一类是浸润性包裹型滤泡亚型。虽然该亚型有乳头状癌的特点,但是在分子层面跟滤泡腺癌类似,尽管现在被划分为滤泡亚型乳头状癌的一类。
  刘志艳教授还介绍了 Seong-Keun Yoo 等的研究,其结论基本同 TCGA 数据库结论相符。但是该研究报道了一类非 BRAF-V600E 非 RAS 突变的甲状腺乳头状癌,这与 BRAF-V600E-like 和 RAS-like 之间的一段盲区相符。
会议现场
图4 会议现场
  嗜酸细胞癌(HCC)的组织形态学特点
  嗜酸细胞癌是 WHO2017 年分类标准中新增的一类分化型甲状腺癌。为什么嗜酸细胞癌会被单独分为一类呢?刘志艳教授介绍,这是因为嗜酸细胞癌具有一些独特的形态学和分子生物学特点,碘治疗通常无效。但现阶段病理医生判定的嗜酸细胞癌的病例并不多。
  嗜酸细胞癌具有以下特点:细胞浆中可以观察到大量的嗜酸性颗粒,是线粒体的成分;具有独特的细胞核和线粒体基因组突变,在早期发生了广泛的线粒体基因组的改变,因此多数情况下,嗜酸细胞癌是近单倍体改变;电子传递链中复合体 I 的 mtDNA 突变明显增多;DAXX、TERT、TP53、NRAS、NF1、CDKN1A、ARHGAP35 的突变和肿瘤的复发相关;HCC 中有些突变可以在翻译水平进行调控;HCC 具有独特的染色体图谱,提示具有侵袭性行为;发现了复发性融合基因,比如 TMEM233_PRKAB1。
会议现场
图5 会议现场
  小结
  WHO 对分化型甲状腺癌的重新分类在全世界范围引起了激烈讨论,而在分子生物学角度的研究,可以客观地揭示出分化型甲状腺癌不同分型所具有的组织形态和基因的特点,为临床的诊治提供了重要依据。
责任编辑: 夢奕新
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