JAMA:“神仙打架”之【AIDS+癌症晚期】 VS【免疫治疗】

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  导读
  艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS),是一种由人类免疫缺乏病毒(简称HIV)的反转录病毒感染后,因免疫系统受到破坏,逐渐成为许多伺机性感染疾病的攻击目标,促成多种临床症状,统称为综合征。
  AIDS,这个在过去30年里曾让全世界谈“艾”色变的疾病,于1981年在美国首次发现,并于1982年正式命名。而后,AIDS在全球迅速蔓延,向人类的免疫系统发起了猛烈攻击。至2017年底,HIV病毒已造成全球3670万人死亡,其中,非洲区域病情最严重,是撒哈拉沙漠以南非洲的首位死亡原因,在全球范围内则是第四位死亡原因。而在我国,1985年首次发现AIDS病例,在随后的10年间,AIDS及HIV感染者迅速覆盖全国31个省、市、自治区,2010年至2016年,中国艾滋病发病数和死亡人数总体呈上升趋势,2017年1月至10月,发病数已达46206例,是2010年全年发病数的近3倍,其流行速度快不可遏。
  感染艾滋病毒会导致患癌风险的增加,如肺癌、肛门癌、霍奇金淋巴瘤、口腔或咽喉癌等。因此,在“癌症恐慌”的时代,【ADIS+癌症晚期】仿佛是一个埋在全球医学界的“重磅炸弹”,如何将其成功“拆除”,成为了医学工作者们需要着重研究的课题。
  如今,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint Inhibitor,ICI)治疗已经改变了癌症的治疗方法,凭借着高疗效及低毒副作用在癌症治疗领域中占据重要地位,甚至与化疗、靶向治疗并驾齐驱,成为癌症治疗的强大助推器。那么,【ADIS+癌症晚期】与【免疫治疗】强强battle,将会擦出怎样的火花?
  本研究旨在通过系统性回顾性分析来总结ICI治疗对HIV感染阳性癌症晚期患者的安全性和有效性。
  研究方法
  (1)内容选择:
  本次研究基于系统评价和Meta分析的首选报告项目(PRISMA)报告指南进行开展,通过检索PubMed文献及国际大会报道摘要,并使用以下关键词来确定所有报告的HIV感染阳性患者使用ICI的安全性和/或有效性研究:
  HIV、ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab、durvalumab
  该研究共收纳49篇文献及4篇大会摘要(ASCO[美国临床肿瘤学会]、SITC[癌症免疫治疗协会]、AACR[美国癌症研究协会]、IAS[国际艾滋病协会]等,2016-2018),以评价ICI治疗HIV感染阳性癌症晚期患者的安全性和有效性(图1)。
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▲图1 研究文章选择
  从上述文献及摘要中筛选出共计73个符合条件(即接受ICI治疗的HIV感染阳性癌症晚期患者)的入组患者,患者特征如下(表1):
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▲表1 研究纳入的73例患者特征
  (2)统计分析:
  研究使用描述性统计分析来总结和分析结果。
  研究结果
  (1)安全性:ICI治疗HIV感染阳性癌症晚期患者的一般耐受性良好
  3级及以上免疫相关不良事件包括胰岛素依赖型糖尿病、结肠炎、肌炎和肝炎,其中70例患者中有6例(9%)报告不良事件,该6例患者中有4例(67%)接受含有ipilimumab的方案(1例ipilimumab,3例ipilimumab+nivolumab)。
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▲表2 ICI治疗HIV感染的癌症晚期患者的部分研究
  在73名患者中,34名(47%)记录了治疗前后的HIV病毒载量的变化,在28名检测时HIV负荷未达到基线标准的患者中,有26名(93%)患者的艾滋病毒仍被抑制;在可检测到HIV负荷的6名患者中,有5名患者有减少病毒载量的情况,这些发现与正在进行的专项试验:Pembrolizumab治疗HIV感染+复发及难治性或播散性恶性肿瘤患者的初步数据一致,这也证明了HIV在PD-1抑制期间仍然受到抑制。
  另外,25名患者记录了治疗前后的CD4细胞计数变化。在ICI治疗后,其中14名患者(56%)CD4细胞计数增加,11名患者(44%)CD4细胞计数减少,CD4细胞计数的变化平均值为12.3(28.5)/μL(-290至296 /μL)。
  (2)抗肿瘤活性:ICI对HIV感染的癌症晚期患者有较明显的抗肿瘤活性
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▲表3 各癌症类型的客观缓解率(ORR)
  有45名患者对ICI治疗有响应。其中,23例非小细胞肺癌(NSCLC)患者中有7例(30%)出现客观缓解,11例黑色素瘤患者中有3例(27%)出现客观缓解,8例Kaposi肉瘤患者中有5例(63%)出现客观缓解,提示了HIV感染阳性患者的ICI抗肿瘤活性。
  研究讨论
  在本研究中,研究者描述了所有已发表的接受了ICI治疗的HIV感染阳性癌症晚期患者的病例。在免疫相关的毒性作用和病毒状态或CD4细胞计数的变化方面没有观察到有关的发现;在接受抗PD-1和抗CTLA-4抗体(nivolumab+ipilimumab)联合治疗的患者中,3级及以上免疫相关不良事件的发生率更高,这与其他患者的研究结果一致。
  HIV感染的存在似乎与ICI治疗的疗效差异无关:接受过系统治疗的HIV感染NSCLC患者的ORR为26%,未接受系统治疗患者的ORR为50%,这与NSCLC患者在癌症治疗中使用抗PD-1的主要试验结果类似。多数研究并未报道PD-L1表达及肿瘤突变负荷(TMB),因此,本研究无法评估PD-L1表达或TMB与ICI治疗疗效之间的关联。
  临床前研究数据表明,PD-1和PD-L1抑制剂可能改善HIV特异性T细胞的功能,在慢性HIV感染期间,病毒特异性CD8细胞的免疫储存表达高水平的PD-1,其可导致细胞因子产生减少,细胞增殖降低,并导致免疫衰竭。
  研究表明,在病毒抑制患者中,免疫重建(CD4细胞计数的恢复)可能会失败,且与CD4细胞计数恢复正常的患者相比,T细胞表达更高水平的PD-1。基于这一发现,PD-1抑制可能在HIV感染患者的免疫重建中发挥作用。
  总的来说,这些研究表明免疫检查点调节可能在治疗HIV感染中起作用。一些ICI治疗HIV感染癌症患者的临床试验正在进行中,这些试验的结果将进一步阐明ICI治疗对HIV感染癌症患者的安全性和有效性。
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▲表4 正在进行中的ICI治疗HIV感染阳性癌症患者的临床试验
  局限性
  本研究中存在以下两点局限性:
  (1)病例报告中使用的回顾性数据收集和分析具有固有局限性,包括治疗反应和不良事件报告中的选择偏倚及异质性。未来的研究应评估ICI治疗的安全性和有效性与CD4细胞计数,HIV负荷,PD-L1表达或TMB之间的相关性。
  (2)发表的病例数量较少,癌症类型不全面,限制了得出准确结论的能力。
  研究结论
  由于缺乏可以证明不利风险比例的前瞻性数据,根据目前的研究结果可推断,ICI治疗可被视为HIV感染阳性癌症晚期患者的可行性治疗选择。ICI的前瞻性试验对于阐明ICI治疗对HIV感染阳性癌症晚期患者的抗病毒效果是非常必要的。
  参考文献:
  [1] Michael R. Cook, Chul Kim. Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With HIV Infection and Advanced Stage Cancer: A Systematic Review. JAMA Oncol. 2019 Feb 7.
  [2] 林大东, 谈定武, 顾军. 艾滋病的流行病学研究现状. 中国全科医学, 2003, 6(12):977-978.
  [3] 新京报网:
  http://www.bjnews.com.cn/graphic/2017/11/29/466284.html
  [4] 根据公开资料整理
责任编辑: wuli雪宝啊
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