最新|TMB高表达的非小细胞肺癌患者对免疫治疗效果更好又添实证

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  4月9日,在一项发表于《美国医学协会杂志》(Journal of the American Medical Association,JAMA)的研究中,Flatiron Health和Foundation Medicine(FMI)通过临床-基因组学真实世界研究数据确认了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床表型和基因组学特征之间的关系。该研究的发现,有助于发现新的疾病相关标志物。
《美国医学协会杂志》
  该临床-基因组学数据库主要收集了两部分内容,一是来自美国275家癌症中心的数千名肿瘤患者的去隐私电子病历,二是将这些电子病历与FMI的基因检测结果关联分析。该项研究由FMI的首席数据官Gaurav Singal和Flatiron Health的产品总监主导,研究团队分析了自2011年到2018年接受肿瘤检测和治疗的4064名NSCLC患者的数据。
  通过数据分析,他们发现有四分之三的NSCLC患者有吸烟史。在17%的患者中发现有EGFR突变,3%的患者有ALK改变,1%的患者有ROS1重排。对于携带驱动基因突变的NSCLC患者,接受靶向治疗者相比未接受靶向治疗者,有更长的生存期,中位生存期分别为18.6个月和11.4个月。
  研究者同时也分析了和免疫检查点抑制剂相关的靶点,比如PD-L1和TMB。1235名患者有PD-L1检测结果,其中482位(含PD-L1阳性和阴性)进行了抗PD-1/PD-L1治疗。结果发现,PD-L1阳性或阴性跟患者接受抗PD-1/PD-L1治疗的效果没有相关性,中位生存期分别为11.3个月和10.1个月。
肿瘤突变负荷(TMB)分为高和低两类
  肿瘤突变负荷(TMB)分为高和低两类,患者拥有20个突变或以上/Mb时定义为高,如果拥有20个突变以下/Mb时定义为低。分析数据结果发现,抽烟者相比非抽烟者有更高的TMB水平。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者中,TMB高者显著比TMB低者拥有更长的总生存期,分别为16.8个月和8.5个月。TMB高水平组相比TMB低水平组治疗时间更长,临床获益更好。
  当然,该研究也有一些局限性。比如,作者表示并非每位患者的死亡时间都明确,这可能会影响总生存期的分析。同时,基因检测结果可能也有偏差。
  总体来说,该研究验证了利用真实世界临床-基因组数据进行研究的可行性,将促进临床相关发现和提高我们对精准医学的理解。主要研究者之一FMI的首席数据官Gaurav Singal表示:“该项研究就利用真实世界数据进行肿瘤诊疗研究来说,是一个重要的里程碑。”
  他还表示,该临床-基因组学数据库未来也可以被用于药物开发、临床试验设计并最终支持临床治疗方案的决策。
临床试验设计并最终支持临床治疗方案
  在一项声明中,Flatiron和Foundation两家企业称,自2016年11月发布该数据库以来,已经收集了超过5万名患者的去隐私数据,其中包括6000名NSCLC患者的数据。需要注意的是,FDA已经和Flatiron携手在一项研究中探讨如何利用数据库作为药物安全和疗效的真实世界证据。
  北卡罗莱纳州大学教授Ethan Basch和丹娜法伯癌症研究中心Deborah Schrag表示,该研究的重要性在于其证明了利用临床-基因组学数据库进行人群真实世界研究的可行性,同时表明了其在临床研究中的潜力。借助于复杂的生物信息分析流程和机器学习,作者克服了基于患者电子健康病历进行分析的诸多困难。
  然而,构建类似数据库的复杂程度也揭示了利用真实世界数据和相似资源进行研究的挑战性。“在一个肿瘤诊断和治疗都高度依赖于基因数据的年代,如果无法获取基因数据将会严重限制真实世界研究的开展。”Basch和Schrag表示。
  论文题目:
  Association of Patient Characteristics and Tumor Genomics With Clinical Outcomes Among Patients With Non-Small Cell Lung Cancer Using a Clinicogenomic Database
  论文摘要:
  重要性 将综合基因组分析 (CGP)与临床疗效相结合的数据库,有助于加速精准医疗。
  目的 为了评估是否能够利用结合了临床电子病历数据和基因检测结果的数据库对非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行关联分析。
  设计、设定和受试者 将来自美国275家肿瘤诊疗机构28998名患者的电子病历数据和基因组学数据相结合。探究其中4064名NSCLC患者肿瘤基因组学数据和临床表型数据的相关性,数据收集期间为2011年1月1日至2018年1月1日。
  说明 肿瘤CGP,包括驱动突变(可能促使肿瘤生长的致病性或潜在致病性突变);肿瘤突变负荷(TMB),定义为每Mb突变的数量;临床表型收集于患者电子健康病历。
  结果 在4064名NSCLC患者(平均年龄66岁;51.9%为女性)中,3183 (78.3%)名有吸烟史,3153 (77.6%) 名为非鳞状细胞癌,871 (21.4%) 发生了EGFR突变、 ALK突变或ROS1突变(701 [17.2%] 有EGFR突变, 128 [3.1%] 有 ALK突变, 42 [1.0%] 有ROS1突变)。
  7年内有1946名患者死亡。对于有驱动基因突变的患者,接受靶向治疗组(n?=?575)相比未接受靶向治疗组(n?=?560)患者OS有改善,分别为18.6个月 [95% CI, 15.2-21.7]和11.4个月[95% CI, 9.7-12.5],P?<?.001。
  吸烟者肿瘤突变负荷(TMB)显著高于非吸烟者(8.7 [IQR, 4.4-14.8] vs 2.6 [IQR, 1.7-5.2]; P?<?.001) 。在携带以下基因突变的患者中,TMB水平显著低于未携带相应基因突变的患者:EGFR (3.5 [IQR, 1.76-6.1] vs 7.8 [IQR, 3.5-13.9]; P?<?.001), ALK (2.1 [IQR, 0.9-4.0] vs 7.0 [IQR, 3.5-13.0]; P?<?.001), RET (4.6 [IQR, 1.7-8.7] vs 7.0 [IQR, 2.6-13.0]; P?=?.004), or ROS1 (4.0 [IQR, 1.2-9.6] vs 7.0 [IQR, 2.6-13.0]; P?=?.03).
  对于接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者 (n?=?1290, 31.7%),TMB高者(20及以上)相比TMB低者(20以下)的OS显著改善(16.8 个月 [95% CI, 11.6-24.9] vs 8.5个月[95% CI, 7.6-9.7]; P?<?.001),接受治疗时间更长 (7.8个月 [95% CI, 5.5-11.1] vs 3.3 个月 [95% CI, 2.8-3.7]; P?<?.001),临床获益更好(80.7% vs 56.7%; P?<?.001) 。
  结论 纵向分析NSCLC患者的临床-基因组学数据后证实了此前业内所述的临床表型和基因组学数据之间的相关性,即驱动突变和靶向治疗疗效的关系,以及TMB与免疫疗法的关系。研究表明了利用临床日常数据构建临床-基因组学数据库的可行性,并为进一步开展相关肿瘤学研究奠定了基础。
责任编辑: xuehan
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