USCAP 2019 消化系统病变主要内容总结

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Best of USCAP:GI
  2019年3月16日~21日,在中华医学会病理学分会主要领导步宏教授和卞修武教授等精心组织和带领下,国内百余位病理专家赴美参加了108届北美病理学年会,本次会议在马里兰州Gaylord National Resort and Convention center召开。与往届会议不同,本次会议上中华医学会病理学分会首次以Chinese Society of Pathology的名义举办伙伴会议及招待会;来自国内病理界的研究以口头发言或壁报形式进行交流的质量和数量与以往相比有了明显提高;CAPA会议上也对国内研究最佳摘要进行了评选和颁奖等等。
  有关本次会议中国病理学家参会情况,李昱教授和沈丹华教授等已做了充分报道,本次报道就直奔主题,向大家介绍这次USCAP会议上消化系统疾病相关的内容。该报道由来自复旦大学附属中山医院的纪元教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院的王曦教授和南京大学医学院附属鼓楼医院的樊祥山副教授分别对肝脏、消化管道和胰腺胆道三个方面的内容进行总结,资料汇总后由樊祥山副教授进行整理,并由参加本次会议的我国消化病理界著名专家上海长海医院朱明华教授和河北医科大学附属第二医院张祥宏教授进行审校。
肝脏篇
纪元 复旦大学附属中山医院
  在Hans Popper肝脏病理协会组织下,本届年会的肝脏病理分会举办了大会报告及晚间读片,分会论坛共19个讲座,还有 30个入选壁报的展示。
  大会报告集中于肝脏病理中诊断中和鉴别诊断中具有挑战性的问题,内容涵盖了肝脏非肿瘤病理、肝脏肿瘤病理、肝移植病理等。现就几个主要讲座分别进行介绍。
  来自麻省总医院的Joseph Misdraji 教授介绍的肝脏炎性假瘤。这是由纤维母细胞或肌纤维母细胞组成的伴有大量淋巴细胞、组织细胞和浆细胞浸润的肿块。好发于年轻人,男性略多发,常见症状为无明显原因的发热、右上腹痛、体重减轻和疲乏。影像学类似HCC和ICC。通常呈良性病程,有时有自限性。大体上呈3-7cm的红褐色肿块,可以有出血,变性,坏死。镜下表现为以纤维组织细胞为主伴有淋巴细胞、组织细胞、巨细胞和黄色瘤细胞浸润;或以淋巴浆细胞为主两种形式。鉴别诊断包括:1,感染性病变:脓肿机化或胆管炎,特殊感染包括麻风,以及IgG4相关性胆管炎;2,“假”假瘤,过去曾称为炎性假瘤的真性肿瘤,如炎性肌纤维母细胞瘤、EBV相关滤泡树突细胞肿瘤;3,其它肿瘤,如血管平滑肌脂肪瘤、淋巴上皮瘤样癌和霍奇金淋巴瘤等。
  虽然cHCC-CCA并不是新发现的肿瘤,但一百多年来其命名和标准不断变化,2010版WHO由Neil Theise提出了经典型和干细胞亚型,在日常诊断实践中掌握比较困难。在2017年Brunt教授组织下全世界十数位肝癌病理专家重新讨论形成新的命名概念,将H&E形态上出现HCC 和CCA的原发性肝癌,命名为Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma(cHCC-CCA)。而中间细胞型癌Intermediate cell carcinoma是指肿瘤全部由单一的形态介于肝细胞和胆管细胞的肿瘤细胞构成,伴有丰富纤维性间质,而免疫表型兼具肝细胞特征(HepPar1, Arg1)又有胆管细胞表型的癌。还有胆小管细胞癌Cholangiolocarcinoma (CLC),形态上很像胆管反应,推测可能来自 canal of Herring ,有小腺管的吻合和致密的纤维间质。
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  爱荷华大学的Andrew M Bellizzi教授介绍了胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的诊断更新及免疫组化特征。除了常用的标志物如SYN、 CGA和CD56外,还介绍了一个新近发现在头颈、前列腺及子宫神经内分泌癌以及Merkel细胞癌中表达的神经内分泌标记 Insulinoma-Associated Protein 1(ISMA1)。对于Ki-67强调不仅原发灶检测,同时/异时转移灶也应该检测,而且建议检测多个组织块,最好用图像分析或手动计数。因为肝脏是神经内分泌肿瘤最常发生转移的脏器,常需判断原发灶,他推荐CDX2作为中肠NET标记,胰腺NET约90-95%表达ISL1、Pax6/pax8,并出现ATRX或DAXX缺失。SATB2不仅是直肠和阑尾分化好NET的标记,在Merkel细胞癌中其敏感性达到60%。TTF-1+/CK20-是肺小细胞癌的重要免疫表型,而子宫内膜来源小细胞癌的免疫标志物包括CDX2、p63、SALL4,、GATA3、ER和Pax5 。对于NET G3的诊断,除了要满足形态学分化较好和Ki-67 PI 20-55%这两项基本条件之外,还建议检测p53、Rb、CXCR4、CLU和SSTR2A。如果p53 为野生型、Rb 保留、CXCR4-、CLU+ (回肠可以-)和SSTR2A+,则提示WD-NET G3;如果p53突变、Rb 缺失、CXCR4+、CLU 弱阳性/阴性和SSTR2A 弱/阴性/阴性,则提示为分化差的NEC。
  在非肿瘤肝脏病理方面, UCLA的Bita Naini介绍了药物(包括中草药)和食物添加剂dietary supplements (H/SILI)造成的肝损伤。除了介绍全肠外营养(TPN)造成的胆汁淤积、胆道梗阻,以及胆源性纤维化和硬化外,他还特别介绍了近年肿瘤治疗领域的免疫治疗抗PD-1药物引起自身免疫耐受损伤或激活自身免疫反应造成的多种肝损伤,形态主要表现为肝小叶炎,轻度汇管区炎症,散在的肝细胞坏死和凋亡(可以小叶中央为主);与自身免疫性肝炎的鉴别,除了血清相关抗体(e.g ANA, anti-dsDNA and SMA, IgG elevation )阴性外,浆细胞也较少,小叶中央为主的坏死也较少。而Anti-CTLA-4药物引起的肝损伤除了明显的肝窦淋巴组织细胞浸润和肉芽肿样结节形成,还会出现小叶中央静脉周围炎和内皮炎,甚至纤维素环样肉芽肿。Andrew Clouson通过几个病例分别介绍了因ATP8B1 (FIC1)、ABCB11 (BSEP) 或ABCB4 (MDR3)基因异常引起的PFIC1、PFIC2或PFIC3,以及小胆管型PSC。后者多与炎性肠病相关,尤其克罗恩病,主要表现为毛细胆管多转运功能异常造成小胆管反应和轻度汇管区纤维化。
  来自瑞士的ACHIM WEBER介绍了戊型肝炎的诊断,HEV多呈急性的自限性肝炎,少数呈慢性或致命性病程,好发于资源贫乏的地区,爆发与饮用水污染或水生生物感染有关。2008年报道慢性病程与免疫抑制有关,逐渐受到欧美国家重视。在日常诊断中可以利用IHC检测HEV读码框蛋白。
  晚间读片的主题是:让你寝食难安的病例(challenging liver cases that keep you up at night),这也是更吸引听众的部分,每个讲者提供的一个病例,有的背后故事曲折,有的引伸广阔进展,例例引人入胜。Mayo亚利桑那医学中心的Marcela Salomo带来的病例是因胆管癌行放化疗及肝移植后3年行免疫抑制治疗出现肝功能异常的肝活检,出现ICI诱发的ACR,表现为严重的汇管区炎症,胆管损伤后静脉炎,提示了目前广泛采用的免疫抑制治疗对肝移植患者的影响。
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  斯坦福大学医院Higgins带来的肝穿刺是肝硬化和HCC行肝移植4年后突发肝酶升高的病例,患者服用Cellcept,虽然组织学上出现肝细胞核毛玻璃样,但无其他特异性表现,与急性细胞性排斥很难鉴别,检验结果发现HBcAg阳性,证实为HBV活动。他的另一个病例是因先天性胆管闭锁于出生后4月行ABO血型不匹配肝移植的13月大女婴,因肝酶升高6周行肝穿刺,以汇管区炎和小胆管炎为主,经IHC组化证实为腺病毒相关胆管炎,而小叶炎不明显。需要与急性细胞性排斥和上升型胆管炎鉴别。
  德克萨斯医学中心的Heather Stevenson-Lerner 展示了一例43岁白人女性体检发现肝功能异常并有自身抗体(anti-SMA 1:320,IgG 3240ng/ml)阳性。这例提示HCV经Direct-acting antiviral(DAA)治疗后会呈自身免疫性肝炎样形态和表现,需要注意与AIH,其他亲肝病毒性肝炎和药物相关性肝损伤鉴别。来自美国国立癌症研究所的Kleiner教授带来的是一例33岁男性肥胖患者因黄疸进行肝穿刺的病例,他为减轻体重,服用了3个月称为“Maximum Strength Green Tea Fat Burner”的一种绿茶提取物,同时还饮用“MuscleMilk”,两周前出现疲乏和皮肤黄染,超声显示轻度脂肪肝,没有胆道扩张。肝酶超过1000,血清病毒阴性,ANA1:80。肝穿刺形态相似于病毒性肝炎,明显的小叶炎,菊形团形成,大量凋亡肝细胞集中于小叶中央静脉周围,汇管区炎症轻,也无界面炎,没有明显浆细胞和嗜酸粒细胞,仅有轻微脂肪变和毛细胆管淤胆。根据病史推测是绿茶提取物引起的肝损伤,提示食物添加物致肝损伤也应在livertox.nlm.nih.gov上登记,并引起食物管理部门重视。最后,现任美国Hans Popper肝脏病理学会的主席,UCSF的Sanjar Kakar以风趣的语言介绍了一例因吸毒致车祸死亡的35岁女性作为移植供体进行评估时偶然发现的肝脏4cm肿块,冰冻中他诊断为肝细胞腺瘤,但常规石蜡切片发现为上皮样肝脏血管平滑肌脂肪瘤,有趣的是用于肝腺瘤分型的LFABP在AML也缺失表达,而GS在AML呈胞浆阳性,与肝腺瘤和高分化肝细胞癌需要鉴别,可以借助HMB-45,TFE3等。另外肝脏AML的恶性标准尚未统一,与TFE3,β-catenin等基因的关系还值得深入研究。
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  分会论坛中,几位讲者是肝脏病理新秀,演讲内容涉及肝脏病理最新进展。来自哈佛大学附属Brigham and Women’s Hospital病理科的Lei Zhao医生的非酒精性脂肪肝病相关的肝细胞癌,对比了病毒相关HCC的特征,发现其发病年龄晚,肿瘤突变负荷小,TSC1/TSC2基因突变相对多等特征。Mayo的Benjamin Van Treeck汇报了脂肪性肝炎样HCC(steatohepatitic-like HCC)的转录组和蛋白质组结果,发现其与病毒相关HCC的不同基因表达谱,以Hedghog通路激活为主,以及激活型T细胞降调提示其对抗PD-1治疗抵抗的机制。Upasana Joneja通过47个基因的NGS对27例HCC测序发现CTNNB1与TP53突变在一类HCC中是互斥的驱动分子。只有68%的HCC可以发现突变或表观遗传学异常。Zaid. Mahdi发现肿瘤可以转移到门脉通畅、有轻度纤维化的肝硬化病人的肝脏。他用CD34染色范围判断是否有PV阻塞,发现Laennec4A,4B的轻中度硬化患者,PV通畅,也有可能发生肿瘤转移。内布拉斯加大学的Kurt Fisher用STR(short tandem repeat)的方法分析了6例移植后HCC复发的病例,发现复发/远处转移均是原肝来源,提示肝癌肝移植仍不能杜绝肿瘤复发。
  在非肿瘤肝脏病理方面Shula Schechter观察了AIH 与PBC 的重叠综合症是造成单一激素或熊去氧胆酸治疗反应不佳的主要原因。芝加哥医学中心的Ram Al-Sabi分析了MTX造成NAFLD的比例非常高,约91%,主要表现为脂肪变和脂肪性肝炎。来自西奈山医学中心的Xin Zhang汇报了肝组织坏死对肝移植后生存情况的预测作用。坏死超过50%是除MELD之外的另一独立预后因子,需要及时进行再移植。
  在壁报展示中,国内病理学者也有多篇入选,包括来自复旦大学附属中山医院陈伶俐,杜敏和纪元的肝细胞癌PD-L1检测抗体与判读标准的探讨。让笔者印象深刻的是,这里世界知名的肝脏病理教授Swan Thung, John Hart,Sanjay Kakar等不仅亲自在自己的壁报前进行汇报和讲解,还认真观看其他学者,甚至是年轻住院医生的壁报,深入讨论并给予鼓励和建议。
  另外,中华医学会病理分会首次在USCAP上作为companion meeting召开了主题为“When East Meet West”的会议,纪元医生汇报了中国肝癌诊断和治疗的现状以及中国肝癌病理诊断规范。会后收到多位肝脏病理专家的反馈,既惊讶于国内病理医生的繁重而细致的诊断工作,也希望与国内病理人开展深入合作,我们也准备好在国际病理舞台上作出中国人的贡献!
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食管、胃和肠道篇
王曦 华中科技大学同济医学院附属同济医院
  第108届USCAP胃肠道疾病内容包括4大块:日间专题发言、晚间病例展示、口头发言和壁报。
  日间专题发言有2大主题,其一由外科病理医师Arthur Purdy Stout协会主办,今年的主题是“The Disease Doesn’t Know Your Age: Adults and Children with the Wrong Affliction? ”。其中胃肠道病理由密西根大学Appelman H教授担任主题发言,他为人幽默,语言诙谐,他是目前最资深的全职GI病理医生,从事GI病理已53年。Appelman教授介绍胃肠局部增强性炎症,在成人多提示感染或损伤性病变,但在儿童有可能提示CD的存在;这种差异同样见于淋巴细胞性食管炎;而儿童UC病变也和成人有所不同,隐窝变形不显著,浆细胞浸润不致密,炎症活动性不强;但幼年性息肉确是儿童和成人都会发生的疾病,尽管二者的临床意义有所差异。
  其二由Rodger Haggitt胃肠病理协会主持,今年的主题既包括胃肠道疾病认识方面的进展,也包括GI病理日常实践中转化的新技术和新治疗手段。一共有5位讲者:1. 俄亥俄州立大学Frankel W教授介绍林奇综合征和结直肠癌微卫星不稳定筛查的意义、目前的策略和方法,并展望二代测序在其中的作用。相对免疫组化和PCR,二代测序具有更高的敏感性和特异性,而且可以发现非MMR基因的胚系突变或其它和治疗相关的基因突变,如DPYD突变可导致基于5-FU化疗的毒性反应;2. 密西根大学医学院Lamps L教授介绍多种药物或者感染可导致类似IBD的肠道病变,肠道准备、改道手术、器官移植及放射治疗也可以导致类似IBD的慢性肠炎,需要结合病史以及相应实验室检查进行鉴别;3. 西奈山伊坎医学院Cho J教授介绍有可能作为治疗靶点的IBD相关的遗传学和病理学因素,对于不同种群患者UC的遗传学改变相似,主要涉及MHC II类分子,但CD遗传学改变的异质性较大,涉及多种细胞及分子参与,并与并发症的类型相关,未来有望通过单细胞测序技术进行大样本和大通量的RNA测序分析,以期揭示CD的细胞和分子机制;4. 克利夫兰诊所Goldblum J医生介绍目前美国仍将杯状细胞的存在作为诊断巴雷特食管(BE)的基本条件,而且对取材部位也有明确要求,并陈述其中原因,而且建议病理医生最好不要使用“符合BE”的叙述,因为BE的诊断是内镜和组织学双结合,这样的论断会限制内镜医生,可能导致病人的过处理。此外射频消融治疗后食管黏膜活检一定要报告有无鳞状上皮下组织,活检表浅是无法判断上皮下腺体有无异常的;5. Vieth M教授介绍早期胃癌的组织学诊断标准及早期浸润癌的识别。在消化道“早癌”的诊断方面,日本与欧美、中国等国家的差异一直存在,胃早期分化型管状腺癌黏膜内很少出现单个细胞,也难有炎性促纤维反应,黏膜内浸润或许也可以通过垂直腺管的侧向扩展和腺体融合来识别。
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  晚间病例展示今年的主题是“I Was So Sure it Was That, Until it Was Something Else我曾经深信它是那,直到知道它是其它”,目的是区分幽门腺腺瘤和其它胃息肉,认识活检标本中UC的特征及可能的类似病变,以及胃肠嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断。由纽约威尔康奈尔医学院Yantiss R教授主持,一共5位讲者:1. 密西根大学医院Greenson J教授介绍1例奥美沙坦所致胃肠炎,曾误诊为自身免疫性肠病,二者在形态学上有很多重叠之处,因此,在诊断AE之前一定要明确患者有无服用沙坦类药物;2. 圣文森特大学医学院Sheahan K教授介绍1例因肠梗阻急诊手术病例,20岁男性PJ综合征患者,既往有多次因肠套叠发生肠梗阻的病史。此次小肠肿块最终诊断为上皮移位(发生于PJ息肉中),需要与小肠腺癌鉴别,主要的形态学依据是移位的腺体结构完好,腺上皮由4种细胞-吸收上皮、杯状细胞、神经内分泌细胞和潘氏细胞构成,既与表面上皮相连,周围又有固有膜结构围绕。当然,上皮破坏及深部黏液囊肿需要与黏液腺癌鉴别。3. 加州大学洛杉矶分校Dry S教授介绍1例少见的病例,短期复发的难治性UC因免疫抑制治疗导致医源性卡波西肉瘤(KS)。该患者多次活检仅发现活动性UC,因难治性且严重影响生活质量行手术治疗。切除末段回肠至乙状结肠远端肠段,发现多处黏膜及黏膜下结节,大小0.3-1.5cm。病变由梭形细胞构成富细胞性结节,细胞相对温和、单形性,交织成束排列。可见细胞间裂隙样空隙,提示血管分化,并见红细胞外渗、含铁血黄素和嗜酸性圆形玻璃样小球。阑尾和1枚淋巴结可见类似病变。鉴别诊断包括:GIST、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤、EBV相关性平滑肌肿瘤以及血管分化的血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤。需CD31、CD34及HHV-8免疫组化染色辅助诊断。有报道,GI-KS对减轻免疫抑制有反应,因此,活检准确诊断IBD相关性KS或可避免手术。4. 亚利桑那梅奥诊所Pai R副教授介绍了1例异尖线虫病相关的小肠嗜酸性粒细胞增多。嗜酸细胞胃肠疾病(EGID),有人也称为过敏性胃肠炎。原因不明,不同解剖部位浸润嗜酸细胞数目要求不一样,不同文献标准也不一样。鉴别诊断包括:寄生虫感染、药物损伤、IBD、其它感染(如HP)、嗜酸性粒细胞增多综合征、肥大细胞增生症、炎性纤维性息肉、血管炎、结缔组织疾病和嗜酸细胞胃肠炎。只有排除了继发因素导致的嗜酸性粒细胞增多才能考虑诊断原发性嗜酸细胞胃肠炎。5. 约翰霍普金斯医学研究所Montgomery E教授以病例形式介绍了自己认识幽门腺腺瘤(PGA)的过程,过去曾诊断为增生性息肉,还需与泌酸腺腺瘤和胃小凹型腺瘤鉴别。PGA是一种肿瘤性息肉,常见于胃体部,也可发生于胆囊、十二指肠和主胰管。超过1/3发生于自身免疫性化生性萎缩性胃炎的患者,也可伴发于HP感染性或化学性胃炎。PGA具有GNAS突变,组织学上由紧密排列的幽门型腺体构成,细胞立方或低柱状,胞质淡染或嗜酸性磨玻璃样,核圆形位于基底部,核仁不明显。PGA可伴发异型增生和浸润癌,高级别异型增生多依据细胞核极向消失和复层诊断。IHC显示PGA共表达MUC6和MUC5AC。
  口头发言内容丰富,一共有27个主题。周一上午包括:超过400例的消化道平滑肌肿瘤的预后特征分析,发现食管平滑肌瘤发生进展期变化非常罕见,核分裂计数是判定GI平滑肌瘤生物学行为的关键参数,不论体积大小,≥4个/5mm2为结直肠平滑肌瘤发生进展的高危因素;对胃黏膜肠上皮化生内镜随访临床意义的研究结果表明,胃粘膜肠上皮化生病人胃癌发生率很低,在低危人群中对胃粘膜肠上皮化生进行内镜随访没有什么临床意义;Naili等组织多中心研究,按日本学者Kushima等提出的分类方法对胃底腺息肉进行分类与病因研究,提示此形态学分类方法对揭示胃底腺息肉的病因有一定价值;关于阑尾病理研究内容则包括了炎症后黏膜增生及阑尾憩室与低级别黏液性肿瘤(LAMN)的鉴别诊断、LAMN大样本的长期随访和阑尾高级别黏液性肿瘤(HAMN)的突变谱系的研究,特别值得关注的是阑尾黏膜增生可检出KRAS突变,因此,出现KRAS突变并不一定代表是LAMN。HAMN和LAMN均有较高的KRAS和GNAS突变率,HAMN TP53突变率与阑尾黏液腺癌相似;有关IBD的研究着重于相关结直肠癌的年龄相关性临床病理特征,多发生KRAS扩增而抗EGFR治疗无效,以及相关异型增生的突变分析;还有大肠低分化神经内分泌癌的高通量并行测序分析。
  周二上午更多侧重于结直肠癌临床病理相关内容,包括证实大体识别肠壁外脂肪组织内肿瘤浸润前沿的线状突起(linear spiculation)结合弹力纤维染色和EMVI检出明确相关,这项前瞻性研究有助于预后判断;有关T3和T4a,以及淋巴结内微小肿瘤灶的判定,在世界范围内病理医师间一致性较低;决定新辅助治疗效果的临床病理因素包括肿瘤组织内浸润淋巴细胞、治疗时间长短及治疗与手术间的间隔时间长短;一项回顾性分析发现低于50岁的结直肠癌倾向预后更差,从而支持最新ACS建议结直肠癌筛查从45岁开始;一项465例病例研究发现,淋巴结检出率和手术切除肠管的长度、肿瘤大小及术式密切相关,不能一律达到12枚的要求;另一项13例小样本研究发现,活检组织内肿瘤出芽及肿瘤微环境,包括肿瘤周围间质类型及上皮内淋巴细胞数目,可以预测患者对新辅助治疗的反应性;随后一项372例大样本研究发现,肿瘤浸润前沿不成熟性间质与预后负相关;另一项高通量并行测序分析发现,SSP中肠型和锯齿型异型增生分子特征既有相同之处,也有不同之处,二者均常见BRAF V600E突变,而无KRAS和NRAS突变,尽管二者与结直肠癌相关关键基因的突变无显著性差异,但肠型异型增生dMMR发生率高、TMB高,而且常见Wnt信号调节因子APC和FBXW7失活,提示其进展为癌的分子机制可能不同,总体来说,与结直肠癌相比,异型增生的SSPs TP53突变率低,非整倍体细胞较少,但二者具有相似的突变负荷,提示它们代表更接近浸润癌的前期病变;同时性和异时性胃肠道肿瘤MMR检测差异性分析提示,检测不一致可能和复杂的胚系突变或者继发体细胞突变相关;最后一项研究关于PD-L1、LAG-3和GAL-3在结直肠癌中的表达,以期能综合判定患者能否从免疫治疗中获益。
  周二下午半场涉及范围较广,包括:基于GIST基因表达谱的预后分层研究;12例胃肠道Rosai-Dorfman病的临床病理分析;儿童TTC7A突变性多发肠道闭锁的胃肠道组织病理的研究;基于西方人群的回顾性分析,针对鳞状上皮两种异型增生(角化型和非角化型)的临床病理特征;建立数字化组织病理复习平台使接受培训的病理医师都成为评估Barrett食管异型增生的专家;胃肠道血管炎虽然常常是偶然性诊断,但却具有重要的临床意义;最后一项关于IBD中淋巴细胞性结肠炎/胶原性结肠炎的临床病理意义,对于晚发性IBD,LC/CC可能是其早期表现。
  壁报内容较多,值得一提的是,有多篇来自我国的胃癌研究进行了口头或壁报形式的交流,如来自上海肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院、南京鼓楼医院等单位胃癌或肠癌方面的研究。壁报内容涉及范围广泛,就不一一介绍。
胰腺和肝外胆道疾病篇
樊祥山 南京大学医学院附属鼓楼医院
  在本次USCAP上,有关胰腺和肝外胆管病变的内容主要分布在18日和19日两天,有专题发言、口头发言和壁报环节。内容主要涉及胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤、导管内肿瘤等等主要病种。
  本次会议上,有2个有关胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)的专题报告,该肿瘤也是消化系统肿瘤领域进展最快的病种之一。第一个是来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的华人病理医师Dr. Laura H. Tang,给大家做了题为 “Pancreatic Neuroendocrine Tumor landscape and horizon” 的报告。该报告中,Dr. Tang对胰腺神经内分泌肿瘤(PanNET)的术语分级分类、形态学及其变异型、遗传性PanNET综合症、鉴别诊断、分子基因学以及治疗等方面做了系统介绍。其中,Tang医师强调了2017年PanNET的WHO分类,介绍了胰腺神经内分泌微腺瘤(<5mm)、胰腺神经内分泌肿瘤(Pan NET, 非能性NET和功能性NET如胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和VIP瘤等)以及胰腺神经内分泌癌(PanNEC,小细胞癌和大细胞神经内分泌癌)的诊断问题。强调临床实践中,要注意不要将胰岛细胞增生症(现在改为婴儿/成人特发性低血糖症)过诊断为胰腺神经内分泌微腺瘤。
USCAP 2019 消化系统病变主要内容总结
USCAP 2019 消化系统病变主要内容总结
  Singhi, A et al Histopathology 2018, 72, 168–177
  注:WD:高分化;PD:低分化;NET:神经内分泌肿瘤;NEC:神经内分泌癌;G:分级
  从组织发生学而言,与WD-NET不同的是,PD-NEC是非神经内分泌细胞起源(Non-neuroendocrine lineage),与胰腺腺癌的分子机制类似。高级别神经内分泌肿瘤包括G3 WD-NET和PD-NEC,但其发生的分子机制截然不同。单凭形态学特征和Ki67增殖指数并不能将上述二者完全分开,需要结合额外的临床病理学特征、免疫表型以及分子基因学等检查才能够区分,尤其是小活检标本。G3 WD-NET的分子机制主要与DAXX或ATRX表达缺失有关;而PD-NEC的分子机制主要与Rb基因失表达或P53的异常表达有关。PanNET组织学结构可以表现为巢状、梁状、陀螺状、低黏附性以及含有透明血管结构、血管丰富等,而细胞学特征包括嗜酸性、空泡状、浆细胞样、透明细胞样、多形性、透明玻璃小球、广泛玻璃样变。PanNET相关性综合征除了MEN1、VHL、NF1和TSC外,作者还报道了一个新近提出的Mahvash disease。在胰腺和肝脏,NET需要与多种肿瘤相鉴别,如腺泡细胞癌、实性假乳头肿瘤、嗜铬细胞瘤、肝细胞性癌、肾细胞癌以及转移性胃肠道NET、甲状腺髓样癌或肺类癌等等。
  第二个有关神经内分泌肿瘤的报告来自University of Iowa Hospitals and Clinics 的Dr. Andrew M Bellizzi,其报告题目是:Immunohistochemistry in the Diagnosis and Classification of Neuroendocrine Neoplasia: “What Can Brown Do For You?” 。该报告中,作者指出,Rb基因失活是多种部位腺癌向神经内分泌分化的分子开关。而在神经内分标志物方面,作者指出CD56是一种不特异的神经内分泌标志物,可在多种非神经内分泌组织及其肿瘤中表达,Syn、CgA和CgB是比较特异性的神经内分泌标志物。除此之外,胰岛素瘤相关性蛋白1(INSM1)是一种非常好的神经内分泌标志物。同时,作者再次强调典型的腺癌表现出神经内分泌标志物表达时,不建议给出腺癌伴神经内分分化的诊断,因为这不仅对患者治疗和预后毫无帮助,还可能会误导临床医生。胰腺高级别(G3)神经内分秘肿瘤是一组形态学和生物学行为上具有异质性的肿瘤,应包括G3 WD-NET(de novo或由G1、G2进展而来)和PD-NEC。可以通过一组免疫组化标记物(P53、Rb、CXCR4、CLU和SSTR2A等)将二者进行鉴别:当p53野生型、Rb intact、CXCR4阴性、CLU+(回肠阴性)和SSTR2A阳性时,支持WD-NET G3的诊断;当p53突变表型、Rb null、CXCR4+、CLU弱至阴性、SSTR2A弱至阴性时,支持PD-NEC。在NET中,Ki67具有更好的预后预测价值,具有空间异质性,应该在活检和切除组织中同时检测。在判断NET起源方面,可以采用一组免疫组化标记物进行区分,如CDX-2(中肠可能)、TTF-1(肺可能)、Pax-8(或islet1,胰腺可能);而OTP阳性更支持肺来源,SATB2阳性支持直肠或阑尾来源;需要注意的是,副神经节瘤也可以表达GATA-3,务必要与乳腺肿瘤相鉴别。
  此外,在3月18日内分泌专场的platform环节中,Dr. Massimo Milione也做了题为An integrated immunohistochemical and molecular approach identifies biologically distinct GastroEnteroPancreatic-Neuroendocrine Neoplasms(GEP-NENs) with prognositic and predictive relevance的研究报告,其研究发现,Ki67大于55%的GEP-NEN具有明显不同的生物学和预后特征,基因突变负荷更高,出现特异性TP53/BRAF突变标签、PD-L1高表达以及较差的预后。来自University of Iowa Hospitals and Clinics的Dr. Isabelle Cui研究发现,IGF2免疫组化检测强阳性更支持嗜铬细胞瘤/副节瘤的诊断,而不是NET/NEC。Pavia-IRCCS Policlinico San Matteo大学的Dr. Alessandro Vanoli对发生于壶腹部/十二指肠乳头部的10例NET进行了总结,这些部位的肿瘤多为G1级,呈惰性行为,但1/3病例可出现淋巴结转移;组织学、免疫表型以及临床行为有点类似SST-表达的肿瘤。
  在18日细胞学专场platform环节中,来自Emory 大学医院的Dr. Shannon O`Brien也做了题为Variants of well differentiated neuroendocrine tumors: a cytomorphologic analysis of 74 cases with clinical correlation的报告,作者指出,WD-NET细胞形态学谱系广泛,依次为经典型、嗜酸细胞型、黏附性、PTC样、脂质丰富型、乳头状/假乳头状、淋巴细胞样、多形性、横纹肌样、梭形细胞样等,其中嗜酸细胞型肿瘤更常见于胰腺,Ki67较高(平均为5.2%),侵袭性更高,淋巴结转移率高;而黏附性强且富含细胞质内颗粒的肿瘤更常见于胃肠道。因此,对一些变异型肿瘤的识别具有重要意义。
  在18日的壁报环节中,有多个有关WD-NET的研究。比如:Dr. Isabelle Cui介绍了通过基因表达谱技术进行筛查能够鉴别中肠和胰腺WD-NET的位点特异性的免疫组化标志物。来自克利夫兰医学中心的Dr. Kelsey McHugh研究发现,INSM1是一种比Syn和CgA更敏感、更特异的GEP-NET标记物。
  除了NENs方面的内容,来自Lausanne大学医院的Dr. Stefano La Rosa报告了题为Solid Pseudopapillary Neoplasm Key Histopathologic and Genetic Features的研究进展。Rosa医生指出,实性假乳头状肿瘤是一种低度恶性肿瘤,具有实性和假乳头两种低黏附性结构(低黏附特征与CTNNB1突变伴β-catenin膜定位丢失以及E-cadherin膜表达丢失有关),其中还可以见到玻璃小球、胆固醇结晶、泡沫样组织细胞以及出血等,此外还有一些少见特征如出现色素(脂褐素和黑色素)和透明细胞等;免疫表型上,除了表达β-catenin、CD10、Vim、PR、CyclinD1和Syn外,还可以出现E-cadherin膜表达丢失或核表达、CD99核周点状表达及GLUL、P504s、TFE3、SOX-11、CD138和CD200等的阳性表达,CD138阳性也支持该肿瘤发生与WNT/β-catenin信号通路有关。临床实践中,可以根据下图进行相关鉴别诊断:
USCAP 2019 消化系统病变主要内容总结
  除了与WNT/β-catenin信号通路有关外,该肿瘤还涉及NOTCH、Hedgehog和AR信号通路异常。
  来自约翰霍普金斯大学医学院的Laura D. Wood副教授的报告题目为Pancreatic Neoplasms with Acinar Differentiation。Wood副教授利用下图高度概括了具有腺泡分化特征的多种肿瘤的临床病理学特征。
USCAP 2019 消化系统病变主要内容总结
  其中,重点强调了胰腺实性假乳头状肿瘤、NET和腺泡细胞癌的鉴别诊断,放大如下图:
USCAP 2019 消化系统病变主要内容总结
  来自MD Anderson癌症中心的Huamin Wang教授,对三种胰腺癌新辅助化疗后的胰腺癌疗效评级标准进行了对比(评级标准如下),由4位GI亚专科病理医师对14例病例进行评估,结果采用CAP标准,结果一致率为2/14;Evans标准为1/14,而MD Anderson标准为11/14。
  CAP肿瘤消退分级系统
  0级:病变内未见肿瘤细胞(完全缓解)
  1级:仅可见单个细胞活着小簇癌细胞(接近完全缓解)
  2级:残留癌细胞显示肿瘤消退证据,但不仅仅是出现单个细胞活小簇状癌细胞(部分缓解)
  3级:残存癌细胞广泛,肿瘤消退证据不明显(反应差或无反应)
  治疗后肿瘤反应Evans 分级系统
  I级:病灶内仅见极少(<10%)或未查见癌细胞
  IIa级:10%-50%癌细胞收到破坏
  IIb级:51%-90%癌细胞收到破坏
  III级:几乎看不到癌细胞(<10%)
  四级:病灶内未见肿瘤细胞。
  MD Anderson分级系统
  0级:病灶内未见癌细胞
  1级:微小残留癌细胞(单个或小簇状癌细胞,<5%可视化)
  II级:大于等于5%残存癌细胞。
  在18日的细胞病理学专场platform环节中,Jeju国立大学医院Sun Mi Lee教授报告了其团队采用超声引导下细针穿刺活检(FNB)诊断I型和II型自身免疫性胰腺炎的研究结果。该团队发现采用该方法对诊断自身免疫性胰腺炎非常有价值。对于I型AIP,有95%病例在FNB标本中发现大量淋巴细胞浸润和IgG4阳性细胞,86%病例出现间质纤维化,5%病例出现闭塞性脉管炎,其诊断特异性达100%;而对于II型AIP,89%病例在FNB标本中发现GEN。
  18日的壁报环节中,来自麻省总医院的Dr. Matthew Rosenbaum报道了其团队应用NGS方法对胰腺囊肿内液体进行分析的术前诊断意义。Dr. Catherine Roe等对5例胰腺Rosai-Dorfman病的细胞病理学特征进行总结。Dr. Vinita Kukkar介绍了应用ERCP引导下重复胆管刷取细胞学技术对胰胆管癌的诊断及临床应用价值。来自University of Iowa Hospitals and Clinics的Dr. Daniel Pelletier等研究发现,BAP1失活常见于肝内胆管癌,但也偶见于整个胰胆管肿瘤;SMAD4失活常见于胰腺癌和肝外胆管癌,但并不能区分二者,也不能完全排除肝内胆管癌。来自University of Iowa的另一位医生Dr. Craig Dunseth等研究发现,作为小细胞性肺癌特征性的RB1基因失活,也偶尔见于胰腺癌,常与强烈的p16表达有关。Dr. J Peske等研究发现,胰腺腺鳞癌具有活化的肿瘤免疫微环境伴有大量的肿瘤内淋巴细胞浸润,很可能在免疫调节治疗方面具有令人鼓舞的前景。来自University of Toronto的Dr. Prashant Bavi等研究发现,罕见情况下胰腺腺癌可出现NTRK3基因融合,伙伴基因为EML4或KANK1。来自University of Virgina Health system的Dr.Jennifer Ju等研究发现,约有5%的胆管癌出现dMMR表型,且与PD-L1表达无关,其形态学特征主要为实性或黏液样形态学特征;而来自Columbia University Medical Center的Dr. Anna Lee等对65例胰腺癌进行研究时却发现,所有的胰腺癌病例均为MSS表型,但术前新辅助化疗会导致MSH6表达降低,这与术前化疗后大肠癌中MSH6表达丢失但其实该肿瘤为MSS表型肿瘤的情况非常类似。来自New York-Presbyterian/Columbia University Medical Center的Dr. Anthony Rubino等对9例胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤(IOPNs)进行研究,结果发现Hep Par1在77%的IOPNs中表达,并且认为CK7、Hep Par1、MUC1、MUC5、MUC6阳性,且CK20、BSEP、Arg1、Albumin ISH和MUC2阴性是该肿瘤最常见的免疫表型特征。在19日的细胞学专场platform环节中,来自Dr. Michelle Reid 等报道了10例胰腺母细胞瘤细针穿刺细胞学特征,指出需要与该肿瘤相鉴别的一些细胞呈片状分布但间质稀少的胰腺肿瘤如NET、ACC或SPN等的鉴别要点。
  在18日1:00pm-3:00pm的胰腺专场platform会议上,共计有8个报告。来自匹兹堡大学医学中心的Dr. Aatur Singhi等通过其研究发现,采用靶向NGS方法和组织学相关性分析,可以将胆管内乳头状管状肿瘤(ICPNs)分为胆管型和非胆管型两种不同的亚型;ERBB/HER信号通路异常的出现频率提示ICPNs与胆囊癌之间有密切联系。来自加州大学旧金山分校的Dr. Kwun Wah Wen等采用流式细胞术分析发现,大部分具有异常DNA倍体的低级别异型增生患者在两年内进展为了高级别异型增生或腺癌;而具有正常DNA倍体的患者则随访即可;出现异常DNA倍体的病例多被证实为高级别异型增生。来自匹兹堡大学医学中心的Dr. Terrell Jones等认为,慢性胰腺炎是一种异质性明显的疾病类型,临床和病理学特征变化多样;而监测到PRSS1、CFTR、SPINK1和CTRC基因的胚系突变,有助于识别慢性胰腺炎的标志性特征,如PRSS1和CFTR胚系突变的胰腺炎患者出现进展性脂肪瘤样萎缩却无明显纤维化,而SPINK1胚系突变患者却出现进展性胰腺间质纤维化。来自华盛顿大学的Dr. Neda Rezaee等研究后认为,其源自囊性病变(如导管内乳头状黏液性肿瘤和黏液性囊性肿瘤)的胰腺导管腺癌也可以根据AJCC 8th分期系统进行分期,伴有微小间质浸润的上述病变与非浸润性肿瘤的预后并无明显差异。 来自Health Network大学的Dr. Sangeetha N Kalimuthu等认为,最近基于转录组学研究将胰腺导管腺癌分为几种不同的分子亚型,在预后预测和治疗疗效评估方面具有一定临床意义,而本研究中作者将胰腺导管腺癌分为传统型、IPMN样、IPMN、鳞状细胞型以及基底亚型,并可以通过这些组织学类型来预测相对应的分子分型,例如基底亚型肿瘤患者具有明显差的总体存活时间,肿瘤细胞呈独有的CK14表达模式,且见于肿瘤侵袭性前沿。来自华盛顿大学医学院的Dr. Chieh-Yu Lin报告了其对胰腺导管内管状乳头状肿瘤(ITPN-P)的分子谱研究,结果发现ITPN-P出现BRAF的致病性频发突变,而胰腺腺癌则未发现该分子学异常,因此BRAF频发突变很可能与ITPN-P的发生有关。来自Adiyaman大学培训和研究医院的Dr. Burcin Pehlivanoglu等对导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMNs)起源的胰腺浸润性导管腺癌(PDACs)与起源自假-IPMNs的PDACs进行了对比研究,结果发现6%和5%的PDACs分别其源自IPMNs和假-IPMNs,前者更常见于男性、具有相对较好的预后,而后者更具有侵袭性。来自Weill Cornell医学中心的Dr. Clifton Fulmer等报道他们团队对EBV相关性胆管癌的研究结果:该肿瘤好发生于肝门部或肝内胆管,具有淋巴上皮瘤样或导管样形态学特征,上皮内淋巴细胞增多,肿瘤周围淋巴细胞聚集;与dMMR癌类似,癌细胞显示PD-L1的强表达。
责任编辑: 夢奕新
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