高级别子宫内膜癌:形态学和免疫组化特征与诊断的挑战及建议(编译一)

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​  转载自:CSP女性生殖疾病学组
  根据国际妇科病理协会(International Society of Gynecological Pathologists,ISGyP)2016研讨会内容,并结合文献复习,Robert A. Soslow等对高级别子宫内膜癌相关问题做了详细综述,并发表在ISGyP官方杂志上(International Journal of Gynecological Pathology,2018,38:S40–S63)。我们将主要内容编译如下,供大家学习参考。
  高级别子宫内膜癌包括子宫内膜样癌(FIGO Ⅲ级)、浆液性癌、透明细胞癌、未分化/去分化癌和癌肉瘤。
  子宫内膜样癌(FIGO Ⅲ级)
  子宫内膜样癌Ⅲ级的背景常伴子宫内膜增生。结构以实性为主,但至少局部可见腺体形成,并可见二种结构的过渡。实性结构主要表现为大的巢片状,偶尔呈小梁状。实性结构中的细胞与腺样结构的细胞形态相似,细胞核通常具有中度异型性(核级2级),有时可见粘液性或鳞状上皮化生。
  子宫内膜浆液性癌
  浆液性癌一般发生在萎缩性子宫内膜的背景下,也可发生在息肉中。大多数至少局灶可见乳头状结构,有时伴纤维脉管轴心;但乳头结构并非诊断所必须。肿瘤细胞出芽和脱落是典型的特征;除此还可以表现为不规则的腺体,通常为裂隙样间隙;有时形成圆形的腔隙,有时呈实片状。三分之一的病例中可见砂粒体。细胞核深染,异型显著(核级Ⅲ级),常出现多形性或奇异形的核,核仁巨大,可见大量的核分裂像。细胞质通常很少,有时相对丰富,胞质透亮或嗜酸。有时细胞的非典型性不明显,但细胞核深染,核浆比增加,伴大量的凋亡小体和核分裂像。几乎所有的病例都伴有TP53基因的突变,免疫组化p53异常表达。
  子宫内膜样癌Ⅲ级和浆液性癌的鉴别诊断
  1.当癌组织伴有显而易见的宫内膜样的腺体,腺上皮高柱状,细胞核复层,伴有粘液性或鳞状上皮化生,且实性结构超过50%时,为宫内膜样癌Ⅲ级;
  2.当癌组织伴有实性结构和腺样结构,并表现出浆液性分化的特点,即乳头状,可见细胞簇、高级别核、巨大核仁与非典型核分裂像时,为浆液性癌;
  3.免疫组化是有效的辅助鉴别手段,但应结合组织学进行仔细评估,不同的组织学亚型可能有重叠的免疫组化谱:
  1)基础套餐至少包括p53、p16和ER或PTEN二选一;
  2)双阴性的肿瘤,即①p16阴性(非块状型)、PTEN阴性和/或ARIDIA阴性;②p16阴性、p53野生型,最可能是子宫内膜样癌;
  3)双阳性的肿瘤,即p53异常/突变型表达和p16弥漫强阳性,ER也阴性,最可能是浆液性癌;
  4)如果肿瘤的组织形态不典型,和/或免疫组化结果不一致,建议增加免疫组化项目,包括DNA错配修复蛋白(MLH1, PMS2, MSH2, MSH6)、beta-catenin、IMP3和HMGA2;
  5)免疫组化检测至少丢失1个DNA错配修复蛋白,常支持为子宫内膜样癌。
  补充说明:
  1)宫内膜样癌通常WT-1阴性表达,当WT-1弥漫阳性表达时,提示为浆液性癌,包括起源于附件的浆液性癌;
  2)TFF3与beta-catenin表达,而ARIDIA表达缺失,用于诊断宫内膜样癌Ⅲ级时特异性强,敏感性低;
  3)大样本研究显示,联合检测ER、PR、p16、p53、vimentin、PTEN与IMP3用于鉴别诊断,其结果与宫内膜样癌的形态学完全一致,如果条件有限,建议将ER、p16与p53三个标记物作为一线抗体来检测;由于IMP3用于诊断浆液性癌的阳性标准在不同的研究中存在差异,而TFF3与beta-catenin阳性表达,DNA错配修复蛋白(MLH1, PMS2, MSH2, MSH6)表达缺失对诊断宫内膜样癌Ⅲ级的帮助相对一致,所以建议将它们列入二线抗体。
  4)如果结合组织学形态和免疫组化都不足以对二者进行鉴别诊断,可否推荐使用子宫内膜癌的基因分型?有待进一步探讨。
  透明细胞癌
  子宫内膜透明细胞癌不常见,易被过诊断。准确诊断子宫内膜透明细胞癌的关键是严格遵守形态学标准:小而圆的乳头(细胞无复层)、管囊状和/或实片状等多种结构,瘤细胞为扁平、立方形、多边形和/或鞋钉细胞,胞质透亮或明显嗜酸性、细胞核有不同程度的多形性。与卵巢透明细胞癌比较,其基因表达、蛋白组学、形态学和免疫组化表达均高度相似。
  透明细胞癌典型的免疫组化表型为HNF1β阳性、Napsin A阳性、ER阴性、PR阴性、p53野生型。上述免疫组化套餐在鉴别透明细胞癌与宫内膜样癌时,比鉴别透明细胞癌与浆液性癌更有用。Napsin A和HNF1β在浆液性癌和宫内膜样癌中的表达强度明显低于透明细胞癌。在子宫内膜的透明细胞癌中,HNF1β表达的敏感性强,但其特异性低于在卵巢透明细胞癌中的表达。此外,HNF1β抗体种类繁多,其质量参差不齐。同时建议使用单克隆Napsin A,因为多克隆抗体缺乏特异性。由于一小部分形态典型的子宫内膜透明细胞癌ER阳性表达;而宫内膜样癌中透明样变的细胞ER和PR阳性表达率显著降低;所以鉴别诊断时ER和PR应该与其他抗体联合使用。
  与浆液性癌相关的标志物p16和IMP3在透明细胞癌中也可以阳性表达,因而它们用于鉴别诊断的意义不大。虽然DNA MMR蛋白表达缺失在透明细胞癌和宫内膜样癌的鉴别中意义不大,但如果出现这一结果将更支持为透明细胞癌,而不是浆液性癌。
  透明细胞癌与宫内膜样癌的鉴别
  真正的宫内膜样与透明细胞混合性癌很少见,但透明细胞癌与宫内膜样癌的某些区域在形态上相似,主要与以下原因有关:
  1)宫内膜样癌伴分泌型亚型:该亚型的肿瘤细胞核下和/或核上出现糖原空泡,细胞为柱状,而非多边形;不出现高级别细胞核。
  2)宫内膜样癌伴有胞质透亮的鳞化:宫内膜样癌的鳞化有多种形态,包括圆形桑葚状、梭形、斑片样生长,假乳头状、微乳头状和个别角化细胞。上述所有形态都能以胞质透亮为突出特点,形态与透明细胞癌相似,通常与产生糖原有关。为了避免将这类鳞化误认为透明细胞癌,需要认识宫内膜样癌中鳞化的形态学特征,如果看到胞质透亮的区域毗邻典型的鳞化或宫内膜样的腺体,同时又缺乏透明细胞癌的细胞结构特点,常支持为宫内膜样癌。
  3)宫内膜样癌伴有非特异性的胞质透明变:一些非分泌型亚型的宫内膜样癌,具有腺样结构的同时,肿瘤细胞表现出非特异性的透明变。这类细胞与典型的宫内膜样癌细胞间有移行或灶性鳞化,但缺乏典型的透明细胞癌的结构特点。
  免疫组化对鉴别诊断有时有一定的帮助,但由于存在免疫表型的交叉,不是特别有用。ER和PR阴性表达倾向为透明细胞癌,但这些标记物在宫内膜样癌细胞透明样变的区域也可以阴性表达,尤其是胞质透亮的鳞化区。HNF1β和Napsin A是透明细胞癌非常有用的标记,但它们在宫内膜样癌细胞透明样变的区域也可以表达(尤其是HNF1β)。
  透明细胞癌与浆液性癌、浆液性-透明细胞混合性癌的鉴别
  虽然典型的浆液性癌与透明细胞癌易于鉴别,但如果浆液性癌中出现胞质透亮的细胞,或透明细胞癌中出现浆液样细胞,就会出现诊断上的纠结。虽然目前临床对于浆液性癌、透明细胞癌和浆液性-透明细胞混合性癌的治疗方案无显著差异,但准确的组织学分型有助于临床病理和基因组学特征的研究。
  1)真正的浆液性-透明细胞混合癌
  混合性子宫内膜癌在最新版WHO分类中定义为由2种或2种以上组织学亚型组成的癌,其中任一成分至少占肿瘤的5%,而不同亚型的癌通过HE染色即可识别。每一种成分必须有一定的分布范围,且具备该亚型形态学和免疫表型的典型特征。因此,真正的浆液性-透明细胞混合性子宫内膜癌非常少见。
  2)浆液性癌伴有胞质透明变
  浆液性癌中可以见到胞质透亮的细胞,但不属于浆液性与透明细胞混合癌。因为①不同组织学类型的子宫内膜癌中经常出现胞质透亮的细胞,不能将此作为诊断透明细胞癌的独立依据;②来自卵巢癌的数据表明,伴有透明样细胞的浆液性癌在形态学、免疫表型和分子水平上与无透明细胞变的浆液性癌,而不是与透明细胞癌,更一致;③有研究发现,伴有透明细胞的子宫内膜浆液性癌,没有管囊状结构,但可伴有浆液性上皮内癌。
  3)具有浆液性癌特征的透明细胞癌(组织学亚型不确定的癌)
  这组肿瘤的分类最具有挑战性。这些肿瘤兼具浆液性癌和透明细胞癌的形态学特征,免疫组化在这组肿瘤的鉴别诊断中帮助不大。它们既不是典型的透明细胞癌,又不是典型的浆液性癌,因此目前建议临时分类为“不确定的癌”,对其进行描述性诊断,如“具有透明细胞和浆液性特征的高级别癌”。然而,此诊断应慎用,只在经过全面的形态学和免疫组化评估,确实难以分类的情况下才可以使用。
  小结:典型的浆液性癌伴有透明细胞变应归为浆液性癌;除浆液性癌,还伴有明确的透明细胞癌,且后者分布上占有一定的比例,应归为浆液性-透明细胞混合性癌;既不是典型的浆液性癌,又不是典型的透明细胞癌,应予以描述性报告。
  透明细胞癌的总结与建议
  1. 伴有透明细胞的子宫内膜癌,更可能为宫内膜样癌或浆液性癌,而不是透明细胞癌;
  2. 建议透明细胞癌的诊断只用于具备了典型的形态学特征的病例(该形态同卵巢透明细胞癌的形态);
  3. 透明细胞癌关键的形态学特征包括结构特征(乳头状、管囊状或实片状)和细胞特征(胞质透亮或嗜酸的多边形细胞、鞋钉细胞与扁平细胞以不同的比例混合);
  4. 透明细胞癌缺乏弥漫的核复层与多层、弥漫的柱状细胞和鳞化;
  5. 透明细胞癌的一个常见特征是,与异型程度相比其核分裂指数相对较低;但是,具备了典型的细胞与结构特征,却出现了高核分裂指数,并不能排除透明细胞癌的诊断;
  6. 透明细胞癌通常见不到弥漫的核多形性,大多数病例表现为不同程度的细胞异型;
  7. 透明细胞癌的免疫表型为HNF1β阳性、Napsin A阳性、p53野生型表达、ER阴性与PR阴性,但许多病例与此表达模式有出入;
  8. 浆液性-透明细胞混合性癌应有各自明确的分布范围,每一种亚型应具备各自诊断所必需的典型形态与免疫表型特征,且任一成分至少占肿瘤的5%;由于大多数过去诊断为混合性子宫内膜癌的病例基因表型一致,很多伴有透明细胞和浆液性特征的癌被证实为浆液性癌,而真正的浆液性-透明细胞混合性癌是很少见的。
  9. 伴有透明样细胞的典型的浆液性癌应诊断为浆液性癌,此时透明细胞样的区域呈浆液性癌的免疫表型,且缺乏诊断透明细胞癌的形态学特征;
  10. 组织学亚型不确定的肿瘤,即肿瘤细胞兼具浆液性和透明细胞癌的形态特征,但又不能明确地将它们诊断为某一亚型肿瘤时,需予以描述性诊断;
  11. 突变型p53异常表达在几乎所有浆液性癌中都可以见到,但在一小部分透明细胞癌癌和子宫内膜样癌Ⅲ级中也可以见到;p53免疫组化呈野生型表达基本可以排除浆液性癌。
  声明:文献编译纯属学习交流,无任何商业目的。
  编译者简介:
形态学和免疫组化特征与诊断的挑战及建议
形态学和免疫组化特征与诊断的挑战及建议
责任编辑: 夢奕新
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