透过机制看形态之结肠锯齿状息肉

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  在第一篇学习总结中,分享了结肠非肿瘤性病变诊断思路的一点体会,其实肿瘤性病变亦是如此。辛老师的逻辑性很强,跟辛老师看片,最大的感触就是“每个疾病都是有原理的”,每个病例都是一个故事,都是有内在逻辑的。抛开疾病的机制,单纯看形态学,就像盲人摸象般,做出的诊断往往片面武断或得不出结论。这里,以平时外检中最常见的结肠息肉为例,浅谈一下如何从分子机制出发,更好地理解病理形态学。
  01
  如何鉴别增生性息肉(HP)和 无蒂锯齿状腺瘤(SSA)?
  外检中最常见到的结肠息肉,简单的病例如腺管状腺瘤只需一秒就可诊断。但有些病例可能十分纠结,难下结论。随着人们对结肠锯齿状病变的深入了解,结肠癌的发生机制也被进一步完善。除了经典的腺瘤-癌的通路外,补充了重要的锯齿状通路和替代通路。其中涉及的主要机制包括染色体不稳定性(CIN)、微卫星不稳定性(MSI)、CpG岛高甲基化(CIMP-H)以及和关键基因突变,如KRAS和BRAF等。不同的分子改变导致了相应的癌前病变及特征性的结肠癌形态学改变。
  对于结肠锯齿状病变,BRAF突变激活MAPK信号通路,导致增殖区扩大,隐窝上皮细胞显著增生,但增殖区位置仍正常,位于隐窝底部,并仍保持向表面分化成熟的能力,隐窝上半部由于分化成熟的细胞堆积而导致锯齿状结构,这就是我们镜下所见的典型HP结构。在此基础上若出现CIMP-H导致p16INK4a、IGFBP7和检查点相关基因启动子区高甲基化等进一步分子改变,将导致隐窝的增殖区位置异常,即增殖区不对称地异位于隐窝侧面而非底部,并且由于Notch通路的失活使隐窝失去向上分化成熟的能力,导致反向成熟或成熟障碍,隐窝底部被分化成熟的粘液细胞所取代,细胞积聚导致隐窝底部结构变形,这就是人们常描述的靴样、船样、L或倒T形等典型的SSA结构。MLH1启动子广泛甲基化可使SSAP发生异型增生,并进一步进展为MSI-H CRC(见下图)。了解了上述发生机制,再区分HP和SSA是不是就可以去伪存真,抓住重点了呢?
透过机制看形态之结肠锯齿状息肉
锯齿状通路发生MSI结肠癌的模式图。
引自Crockett, S.D. et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015,13:11-26.
  02
  HP是完全良性的息肉吗?
  虽然从SSA发现的历程看,人们试图将有癌变风险的SSA从HP中分出,但是否意味着HP便是完全良善的呢?人们发现,BRAF V600E在微囊泡型HP(MVHP)中常见,并且越来越多证据显示MVHP和SSAP在分子改变上有重叠,包括CIMP, MLH1甲基化和KRAS/BRAF突变等,提示MVHP可能是SSAP的前期病变。因此,HP并不是完全良性的息肉,只是癌变风险极低,其潜在癌变风险与是否能获得进一步分子改变有关,高危因素包括息肉发生部位、大小等。
  03
  SSA伴异型增生是否还需区分低级别和高级别?
  从分子机制角度看,答案是否定的。因为SSA本身癌变风险已增加,伴异型增生时,无论低级别还是高级别,都是癌变的高危因素,都需要密切随访并适时外科干预,因此无需再区分异型增生的级别。
  04
  传统锯齿状腺瘤(TSA)和绒毛腺管状腺瘤(TVA)关系如何?如何鉴别?
  TSA虽然也属于锯齿状息肉,但其分子机制与SSA不尽相同。首先,所有TSA的DNA错配修复蛋白完整,包括伴异型增生和癌变者。其次,TSA常伴KRAS突变,而非BRAF突变,前者其可抑制BMP-4,导致形态学上异位隐窝的出现。此外,KRAS可使MAPK信号通路激活,导致细胞凋亡受阻,形态学上表现为TSA细胞胞浆嗜酸性但细胞核良善、缺乏异型性(细胞衰老的表现)和隐窝海星状结构(细胞数量积聚)。当出现TP53突变时,TSA可伴经典异型增生,并很快进展为CRC。与HP、SSA相比,TSA相对少见,仅占结肠息肉的1%,究其原因可能是由于通过此通路发生的结肠癌相对少见,也可能是由于TSA具有重要肿瘤相关基因突变,如KRAS和TP53,在短期内迅速进展为MSS/CIMP-L/KRAS突变型结肠癌,因此,作为癌前病变的TSA检出率相对较低,但一旦发现需要临床密切随诊。
  部分TVA也具有KRAS突变,导致伴有锯齿状结构,即锯齿状TVA。但与TSA的细胞嗜酸性异型增生不同,锯齿状TVA细胞具有经典的腺瘤性异型增生。TSA和TVA的分子改变有所重叠,如KRAS和TP53突变等,但有研究提示,与TSA相比,锯齿状TVA更多见于近端结肠,CIMP少见,MGMT甲基化多见,二者的关系还有待进一步的研究。
  总结
  通过上述对结肠锯齿状病变分子生物学改变及其与形态学的联系的简要阐述,旨在抛砖引玉,并时刻提醒自己,虽然作为病理科医生每日工作离不开形态学,但对形态学背后的病因学、分子生物学的掌握可使我们更好地读懂镜下改变。在此与各位同行共勉。
透过机制看形态之结肠锯齿状息肉
李媛
  李媛:北京协和医院病理科 主治医师 医学博士
  专业方向:消化道肿瘤及非肿瘤疾病诊断2010年-2011年美国麻省总医院病理科联合培养博士,2012年取得北京协和医院病理学临床型博士学位。主持北京协和医院院内中青年基金一项,医科院中央级公益性基金一项,参与国家自然科学基金及市级多项课题。目前已发表相关学术文章十余篇;参与撰写著作1本,参与翻译著作2本。2013-2014连续两年获得“北京协和医院优秀住院医师”;2014年获得“北京协和医院病理科优秀员工”。2015年、2018年分别于美国芝加哥大学病理科、美国凯斯西储大学病理科短期访学。
辛伟
  辛伟(Wei Xin):MD,PhD 美国凯斯大学病理科 associate Professor,克里夫兰大学医院 attending physician。
  Associate Professor
  Associate Director,Residency Program
  Director,Autopsy service
  Department of Pathology
  University Hospital Case Medical Center
  Case Western Reserve University Cleveland, Ohio
  E-mail:wei.xin@case.edu
  专长:普通外科病理,主攻消化道,也兼修软组织,妇科和泌尿病理;以及病理分子诊断学。
  学会任职:
  2005年,辛伟博士转赴凯斯大学任教(Case Western Reserve University)。除专长外科病理诊断之外,还拥有科研基金和实验室从事消化道和胰腺癌基础研究,兼任凯斯大学癌症中心动物病理主任,医院病理尸检主任,另外,还兼管住院医师招生培训工作,是住院医师培训副主任。曾任全美华人病理协会副主席。并担任CAP基金会基金审批委员会,和USCAP年会文章审阅委员会工作。
  学术成果:
  辛伟博士已在SCI杂志上发表30篇第一和通讯作者论文并荣获许多荣誉奖励,包括2003和2010年获美国消化病理学会论文奖,并荣获2004年密执安大学医院最佳住院医师奖。辛伟博士还曾受邀在许多国际会议和美国大学作专题报告,还多次来中国各地讲课。

责任编辑: 希禾
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