免疫治疗与肿瘤大战,病理如何神助攻?

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  肿瘤治疗界一匹「新黑马」
免疫治疗与肿瘤大战,病理如何神助攻?
  2018 年的诺贝尔生理学或医学奖授予了在肿瘤免疫治疗方面作出杰出贡献的詹姆斯·艾利森和本庶佑两位科学家。肿瘤免疫治疗曾被视为肿瘤治疗界一匹新的黑马,此番获得诺奖垂青,进一步巩固了自己的地位。目前国际上免疫治疗的主要研究方向是免疫检查点抑制剂,其中有代表性的是 PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 拮抗剂,也正是根据两位诺奖得主艾利森和本庶佑的相关研究所生产的药物。
免疫治疗与肿瘤大战,病理如何神助攻?
(图为免疫细胞抗体作用机制)
  在免疫细胞中,一种名为 CTLA-4 蛋白(一种免疫检查点受体或T细胞免疫功能的负调节因子)起到了「免疫刹车」作用,从而终止免疫反应。抑制 CTLA-4 分子,能使 T 细胞大量增殖、攻击杀死肿瘤细胞。基于该机理,肿瘤免疫药物伊匹单抗(ipilimumab)问世。其中一项关于伊匹单抗(ipilimumab)的 meta 分析中,超过 20% 接受单轮治疗的转移性黑色素瘤患者 10 年后仍然存活,没有疾病迹象。治疗前,10 年生存率低于 10%,转移性黑色素瘤患者的中位预期寿命(median life expectancy)仅为7~8个月【1】。
  另一种 PD-1(programmed death 1,程序性死亡受体1)免疫疗法的作用机制是针对 PD-1 或 PD-L1 设计特定的蛋白质抗体,阻止 PD-1 和 PD-L1 的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。目前,有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市,分别是Keytruda(简称 K 药)、Opdivo(简称 O 药)、Tecentriq(简称 T 药)、Bavencio(简称 B 药)以及Imfinzi(简称 I 药),已经在治疗多种不同类型的肿瘤方面取得了极好成效。自 2014 年 9 月以来,PD-1 抑制剂已经被美国 FDA 正式批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、Merkel 细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。此外,PD-1 抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,显示出了鼓舞人心的疗效。
  显然,免疫疗法在肿瘤治疗领域有更广阔的前景,未来很有可能和化疗、放疗一样,成为许多肿瘤的常规治疗手段。
  肿瘤免疫疗法也是一把双刃剑
  理论上说,与放、化疗相比,肿瘤免疫治疗的副作用显然更加温和。但是,与绝大多数肿瘤疗法一样,免疫疗法也会引起一些副反应。最常见的副作用是「流感」样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,发生率在 30% 左右,对症处理即可。在临床实践中,肿瘤免疫治疗也与一系列免疫相关不良事件相关。其中,细胞因子释放综合征,即「细胞因子风暴」,会导致患者器官衰竭和死亡。对于发生细胞因子风暴的患者,需要及时使用 IL-6 抗体(妥珠单抗)。其中,治疗疗效和不良事件与增殖性和持续性细胞反应相关,这一相关性随个体不同而变化,因此需要仔细检测【2】。
  而免疫细胞释放的大量刺激性化学物质,也会引起患者皮肤和小肠的炎症反应,引发红疹、肠绞痛、腹泻等症状。往往需用抑制免疫反应的类固醇药物(例如强的松等)来处理。此外,大约 5%-10% 的患者,会出现严重的免疫相关炎症反应:如甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。
  最近,在著名医学杂志《柳叶刀》上发表的一篇文章中,分析在免疫检查点抑制剂(抗 PD1 疗法等)治疗之后,发现了 101 例严重心肌炎,并观察到症状的早期发作,频繁死亡以及与 2017 年报告相比的大幅增加。因此,使用肿瘤免疫疗法,患者要高度警惕肿瘤免疫治疗导致的免疫性心肌炎,因为目前没有有效的治疗手段,死亡率高达46%【3】。
  病理检测让免疫治疗有的放矢
  在某些患者中,免疫疗法效果不错,比如经典型霍奇金淋巴瘤,或是 MSI-H/dMMR (微卫星不稳定/错配修复)亚型的患者。但如果完全不加检测和挑选,比如 PD-L1 蛋白检测和肿瘤突变负荷(TMB)检测,在绝大多数实体瘤患者中,单独使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的有效率其实并不高:单药盲试只有 10%-30% 患者有效。药物价格高,3-4 万一个月,而且一般要 2 个月才会起效。盲试药物万一无效,将延误患者的治疗。而且越来越多的证据支持,PD-1 抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。考虑到免疫治疗的药物价格都比较高,如果选择盲吃,不仅有可能达不到预期的疗效,也会造成不必要的经济负担。因此,在选择接受免疫治疗前,应该进行正规的检测,以筛选出真正能从免疫治疗中获益的患者,也就是能响应免疫疗法的患者。这时候,免疫治疗检测方案就能收到事半功倍的效果。
  目前 FDA 只批准了两个检测指标,PD-L1 表达和 MSI-H/dMMR。肿瘤突变负荷(TMB)等指标仍没有得到批准。其中,PD-L1 表达越高,治疗的有效率越高。PD-L1 表达检测在肺腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤免疫治疗中格外有效。MSI的检测,目前只有 MSI-H 的患者免疫治疗获益较好,FDA 批准所有具有 MSI-H/dMMR 的实体瘤都可接受 Keytruda( K 药)治疗。综合检测指标可以更有效预测 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效:例如 PD-L1 表达与 MSI 检测;PD-L1 表达与 MMR 表达。此外,PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抗体,联合化疗、放疗以及靶向药等的联合治疗方案,能更好地提高治愈率。
  PD-L1 蛋白目前使用免疫组化技术进行检测,并由病理医生进行结果的判读。PD-L1 免疫治疗的选择,以及疗效预判都和肿瘤组织 PD-L1 检测结果的精准程度密切相关。PD-L1 免疫组化检测的质量控制与病理医生判读的专业性会对 PD-L1 检测结果的精准性起着决定性的作用。精准的检测结果来源于病理技术员与病理诊断医生认真负责的工作态度、掌握检测技术的技术流程要点、具备扎实的 IHC 理论知识和丰富的实验经验、规范的室内外质量控制,IHC 标准控件和最低限度质控片的准备。每一例精准的 PD-L1 检测结果就是对每一位肿瘤患者的责任与承诺。
  在免疫治疗与肿瘤大战中,病理精准诊断与检测将成为肿瘤免疫治疗的神助攻。
  参考文献:
  【1】 Stanley J. Oiseth, Mohamed S. Aziz, etal. Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. J Cancer Metastasis Treat 2017;3:250-61.
  【2】 Taku A. Tokuyasu, Jian-Dong Huang, etal. A primer on recent developments in cancer immunotherapy, with a focus on neoantigen vaccines. J Cancer Metastasis Treat 2018;4:2.
  【3】 Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun-Vignes B, Johnson DB,etal. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 2018 Mar 10;391(10124):933.
责任编辑: 希禾
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