阎海教授:基因检测指导非小细胞肺癌(NSCLC)的精准诊疗新探索

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        首届中美国际肺癌学术会议于2018年5月17日至19日在南京成功举办。会议内容涵盖基础研究和临床应用,围绕肺癌领域的致病因素和风险、分子机制的研究、基因组学的探索以及液体活检为代表的技术应用等方面进行专题研讨。来自美国杜克大学的阎海教授从不同角度剖析基因检测在NSCLC中的应用及价值展望,并讲解如何采用基因检测的手段探讨NSCLC发病机制及肿瘤微环境的相关内容,为NSCLC的诊疗提供新思路。    
美国杜克大学讲席教授、泛生子联合创始人兼首席科学家   阎海教授
        基因检测推进小分子靶向药物在NSCLC中的应用
  近二十年来,从EGFR、ALK 融合基因突变到TCGA基因变化图谱,人们对NSCLC发病机制的认识愈发深入。经过对NSCLC基因组学层面15年的研究探索,人们对EGFR-TKI药物的耐药机制了解的也越来越全面,例如T790M突变、三代TKI耐药机制以及EGFR-C797S、MET 扩增等。此外,2017 V9版中EGFR 第20号外显子插入突变被认为可能是TKIs获得性耐药机制之一,2018 V1版增加了EGFR 第20号外显子插入突变的特殊位点p.A763_Y764insFQEA对TKIs有效。随着指南中推荐检测的基因突变位点数目不断增加,基因检测也逐渐被推向NSCLC精准靶向治疗的核心地位。
  基因检测在免疫治疗中的应用
  免疫治疗的临床应用
  近年来,免疫治疗和靶向治疗成为ASCO等诸多国际会议的关注热点。免疫治疗专家—史蒂夫·罗森伯格曾在《Science》上发表这样一例病例:2014年一位患者被诊断为胆管癌并发生广泛肝肺转移,经多次化疗后,病情仍持续进展。作者给该患者进行了外显子测序,发现了一些肿瘤特定突变,针对这些特定的基因位点突变设计了免疫治疗方案,使该患者的病情得到了一定的控制。随后在疾病的进展过程中,又联合了PD-L1单抗治疗,最终竟然达到了治愈的效果。令人惊喜的是,在切除的肺部转移灶中能检测到突变的活化T细胞。这证明免疫治疗使NSCLC患者获得疾病控制甚至治愈成为可能。
  免疫检查点抑制剂的发展历程
  下图(图一)对免疫产品进行了简单的梳理。早在2011年,第一代针对CTLA-4的免疫抑制剂Ipilimumab(伊匹单抗)就取得了一定的临床效果,并成为第一个获批的免疫药物,开启了免疫治疗的时代。随后上市的二代免疫治疗药物更加安全可靠,其中Nivolumab(纳武单抗)成为首个获批应用于NSCLC的免疫药物;利用MSI-H等biomarker指导治疗理念,Pembrolizumeb (派姆单抗)在免疫治疗领域取得了优异的临床效果。此外,二代免疫治疗还包括溶瘤病毒、CAR-T等治疗策略。而三代免疫治疗则发展为放疗、化疗和靶向治疗等方法的联合治疗,这也是免疫治疗未来发展的一个重要方向。
免疫药物发展历程
        美国杜克大学曾有一项著名的关于溶瘤病毒的临床研究项目。恶性胶质瘤细胞表面的脊髓灰质炎病毒受体表达水平很高,因此,脊髓灰质炎病毒可以对其高度特异性识别。为避免病毒对人体正常细胞造成伤害,科学家团队通过基因工程手段制造了减毒的脊髓灰质炎病毒,使肿瘤细胞裂解并释放大量抗原,进而导致机体的继发性免疫反应,对恶性胶质瘤进行治疗。该项目中患者数目为70多例,其中有效率达20%。此外,有研究表明脊髓灰质炎病毒受体在其他肿瘤细胞内也有高水平表达,有望于未来应用在其他癌种中。
  液体活检在肺癌脑转移诊疗中的应用价值
  约50%的脑转移癌来自肺癌,为预测患者接受小分子靶向药物或者PD-1/PD-L1单抗的治疗是否获益,同样需要进行基因检测。由于血脑屏障的存在(图二),不仅导致药物的渗透率差,也阻碍了脑部肿瘤细胞携带遗传物质的外流。而研究表明,脑转移瘤与肺原发瘤的基因谱相差甚远。所以,仅对血液或者原发灶进行测序,都无法全面准确地获取脑肿瘤的真实突变情况。
特殊的脑转移微环境
        此外,2016年的一篇综述中(图三),将脑转移瘤的肿瘤进化过程进行了总结,纵坐标代表假定的样本,包括原发灶和转移灶,横坐标代表的是肿瘤的发展过程;这个模型表明,仅对任何一个病灶取样,都会导致检测结果的偏差。因此,原发灶和脑转移灶的配对联合研究是肺癌脑转移的研究的重要方向。
免疫检测
       综上所述,临床诊疗中亟需一些特殊的biomarker及检测方法来解决血脑屏障的问题,同时了解肺部原发灶和脑转移灶的基因背景。我们曾将脑组织、脑脊液、外周血三者基因状态进行对比,结果发现脑脊液可以完整清晰地反应颅内病灶基因形态(图四),且风险性更小,方便作为肺癌脑转移检测的biomarker。
脑脊液基因检测
        液体活检在肿瘤早期筛查中的应用
  日前,由霍普金斯大学癌症研究中心的肿瘤学家Nickoals Papadopoulos和其团队研发了一项新技术CancerSEEK,并于2018年1月18日发表在《Science》杂志[1]。CancerSEEK不仅检测了外周血中16个关键的突变基因,还检测了8个异常蛋白。因为在肿瘤早期阶段,肿瘤细胞并不会释放大量的ctDNA,而可能出现某些蛋白的异常表达。
  通过16基因+8个蛋白组成的 ‘CancerSEEK’ 检测,超过1000例癌症患者和800例正常个体,覆盖8大肿瘤类型和不同肿瘤阶段,早期肿瘤诊断灵敏度高达70%以上,特异性高达99%,且更为重要的是检测结果可精准定位肿瘤发生部位,指明采用该技术可更精准的进行恶性肿瘤的早期检测、早期诊断。这将为恶性肿瘤的早诊早治以及精准治疗提供更多更准确的信息。
  小结
  基础研究结合临床应用的一次次突破和尝试,使基因检测逐渐成为肺癌乃至泛癌种精准诊疗的核心和基础,并不断推动以免疫治疗为代表的肿瘤治疗技术的进步。而以脑脊液检测为代表的液体活检创新技术,也让肺癌脑转移临床诊疗中的难题不再艰难,并有望在未来通过与其他biomarker的配合,推动癌症早筛的新突破。
        参考文献
  1. Kaiser J. 'Liquid biopsy' for cancer promises early detection.Science. 2018,19;359(6373):259.

责任编辑: 希禾
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