细胞学LSIL女性伴Cervista和Aptima hrHPV检测短期组织病理学随访结果

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  编译:山东省诸城市妇幼保健院 王巍伟
  审校:美国匹兹堡大学医学中心 赵澄泉

  宫颈细胞学检查对于宫颈癌的预防具有重要作用。细胞学方法的主要缺点就是敏感性相对较低。近年来,高危型HPV(hrHPV)检测已经广泛应用到宫颈癌筛查与管理中,其可以对细胞学病例进一步分类;或与细胞学联合检测,最大限度的检测出不确定高级别鳞状上皮内病变(HSIL,CIN2/3)。然而,在意义不明确的非典型鳞状细胞/低级别鳞状上皮内病变(ASCUS/LSIL)分类研究(ALTS)中, HPV DNA检测(杂交捕获二代,HC2)结果显示,细胞学呈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)女性hrHPV的感染率非常之高(约83%),故hrHPV检测在指导LSIL女性的临床管理方面所起作用有限。因此,建议所有LSIL宫颈细胞学的非青少年、绝经期前女性立即进行阴道镜检查。然而,最近Meta分析研究LSIL细胞学异常而未进行HPV DNA检测女性的最合理的处理办法,研究发现对这些女性直接进行阴道镜检查显著增加了不重要宫颈病变的发现。
  另外,ALTS试验主要为年轻女性(平均年龄24.9岁),她们比普通人群HPV感染风险要高,结果可能与日常工作所见并非完全一致。同时该研究也显示,30岁以上女性进行联合检测时,大量女性(5-16%)表现为hrHPV阴性而细胞学为LSIL,组织病理学随访结果为CIN2或更高级别病变(CIN2+)的风险非常低(<5%)。2006年,美国阴道镜和子宫颈病理学学会(ASCCP)指南建议,HPV阴性而细胞学LSIL的绝经后女性可延期进行阴道镜检查;2012年更新指南再次强调,细胞学LSIL绝经后女性的处理办法包括:进行HPV检测、第6个月和第12个月分别进行细胞学复查、和直接阴道镜检查。因此,进行反馈性HPV检测,其可以对细胞学LSIL女性进一步分类,特别是对老年人群。
  Cervista和Aptima HPV检测都是经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的HPV检测方法,可以检测14种相同的高危型HPV亚型。以往研究显示,与HPV DNA检测方法(杂交捕获二代)相比,Aptima hrHPV检测具有相似的敏感性,但是其在检测癌前病变方面具有较好的特异性,同时提示HPV mRNA检测对细胞学LSIL女性进一步分类效果较好。然而,其他证据表明,临床实际工作中基于HPV DNA和基于HPV RNA检测高级别宫颈病变时两者之间没有显著差异。
  美国匹兹堡大学医学中心赵澄泉教授研究小组对UPMC Magee妇女医院细胞学LSIL且进行Aptima HPV RNA和Cervista HPV DNA检测,且有组织学随访的病例进行了回顾性分析研究,以评估出对细胞学LSIL女性做进一步分类的较好检测方法,研究论文“Immediate Histopathologic follow-up outcomes of Cervista and Aptima high-risk human papillomavirus assays in women with low-grade squamous intraepithelial lesion cytology”提前在Cancer Cytopathology杂志线上发表,1现将该文章介绍如下:
  1、结果
  (1)细胞学检测LSIL女性Cervista和Aptima hrHPV检测中各年龄组感染情况
  为期49个月研究期间,总共3637例宫颈细胞学LSIL且同时进行了hrHPV检测,其中1731例为Cervista HPV DNA检测、1906例为Aptima HPV RNA检测。两种HPV检测方法所检测这些女性平均年龄为40.3岁,年龄范围19-78岁。这两个测试组之间的年龄分布和随访间隔无差异。
  1731例采用Cervista HPV DNA检测的LSIL样本中,1290例呈阳性(74.5%);同样,1906例采用Aptima HPVRNA检测的LSIL样本中,1403例呈阳性(73.6%)。hrHPV总体感染率为74.1%。按照10年间隔进行年龄分组,各年龄组hrHPV感染率分析如表1所示。两种检测方法同时显示:30-39岁年龄组hrHPV阳性率最高(Cervista为81.2%,Aptima为76.1%);40-49岁年龄组hrHPV阳性率最低(Cervista为66.3%,Aptima为69.7%);<30岁年龄组两种检测方法hrHPV阳性率分别为75.5%(Cervista)和76.1%(Aptima)。Cervista HPV DNA检测组与Aptima HPV RNA检测组之间的年龄分组hrHPV检出率无统计学差异(p>0.05)。
表1细胞学LSIL女性Cervista或Aptima hrHPV检测年龄分组感染情况
表1细胞学LSIL女性Cervista或Aptima hrHPV检测年龄分组感染情况
  注:+,阳性;hrHPV,高危型人乳头瘤病毒;LSIL,低级别鳞状上皮内病变;Pap,宫颈细胞学检测。
  (2)组织病理学随访结果
  3637例细胞学LSIL并进行HPV检测的女性中,2119例(58.3%)具有组织病理学随访结果(宫颈细胞学和HPV检测后6个月内)。大部分女性于2个月内进行了组织病理学检查,平均时间1.45个月,中位时间1个月。宫颈细胞学LSIL且hrHPV检测阳性女性中,62.9%(1693/2693)女性在短期内进行了组织病理学检查,显著高于宫颈细胞学LSIL且hrHPV检测阴性女性(45.1%,426/944)(P<0.01)。
  hrHPV检测及组织病理学随访结果如表2所示。6个月内有组织病理学随访结果的2119例女性中,通过Cervista和Aptima HPV检测的女性分别为1011例和1108例;其中,184例(8.7%)为CIN2/3、1074例(50.7%)为CIN1、861例(40.6%)为阴性。Cervista和Aptima两种HPV检测方法中,HPV阳性患者CIN2/3检出率显著高于HPV阴性患者(Cervista: 9.5% vs 2.6%,p<0.01;Aptima:10.7% vs 3.0%,p<0.01)。进行随访的患者中,未发现宫颈癌或原位腺癌。
  两种HPV检测方法对于发现CIN2/3病变均非常敏感(Cervista:94.0% vs Aptima:93.1%; p=0.96)。这两种HPV检测方法之间,特异性和阳性预测值无显著差异,Cervista检测为20.2%和9.5%、Aptima检测为22.5%和10.8%(p>0.05)。两种检测方法的阴性预测值基本相同(Cervista:97.4% vs Aptima:97.0%,p=0.98)。通过hrHPV检测发现细胞学LSIL女性中CIN2/3的表现如表3所示。活检证实为CIN2或更高级别病变而hrHPV阴性的患者非常少见(Cervista检测为2.6% ,Aptima检测为3.0%)。
表2 HPV检测与组织病理学随访之间的关系
表2 HPV检测与组织病理学随访之间的关系
  注:+,阳性;-,阴性;CIN,宫颈上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒。
表3 hrHPV检测发现宫颈细胞学LSIL女性中CIN2/3的表现
表3 hrHPV检测发现宫颈细胞学LSIL女性中CIN2/3的表现
  注:CIN,宫颈上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒;LSIL,低级别鳞状上皮内病变;NPV,阴性预测值;PPV,阳性预测值;Pap,宫颈细胞学检测。
  (3)组织病理学随访结果(<50岁女性vs ≥50岁女性)
  细胞学LSIL女性进一步分为年龄<50岁和年龄≥50岁两组,CIN2/3检出率分析如表4所示。Cervista和Aptima两种HPV检测方法,与年龄<50岁且HPV阴性女性相比,CIN2/3的检出率在年龄<50岁且HPV阳性女性中明显增高(Cervista:11.1% vs2.0% by,p<0.01;Aptima:11.7% vs 3.9%,p<0.01)。年龄≥50岁患者组,HPV阴性女性CIN2/3总体检出率仅为0.5%(1/205),显著低于HPV阳性女性(4.6%,16/345)(P<0.05)。Cervista检测女性中,与HPV阴性组相比,HPV阳性组CIN2/3检出率无显著差异(3.4% vs 2.0%, p=0.61);然而,Aptima检测病例中,与HPV阴性组相比,HPV阳性组CIN2/3检出率显著增高(5.8% vs 0%, p<0.01)。
  对于年龄<50岁女性中检出CIN2及更高级别病变而言,Cervista和Aptima两种HPV检测方法的敏感性、特异性、阳性预测值以及阴性预测值之间无显著差异(表5)。有趣的是在年龄≥50岁女性中,Aptima检测组的特异性为48.7%,显著高于Cervista检测组(23.1%, p<0.01),即使这一年龄组中这两种HPV检测方法的敏感性、阳性预测值及阴性预测值之间无显著差异(表6)。
表4宫颈细胞学LSIL女性中年龄<50岁和年龄≥50岁两组中HPV检测与组织病理学随访结果之间的关系
表4宫颈细胞学LSIL女性中年龄<50岁和年龄≥50岁两组中HPV检测与组织病理学随访结果之间的关系
  注:+,阳性;-,阴性;CIN,宫颈上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒;LSIL,低级别鳞状上皮内病变;Pap,宫颈细胞学检测。
表5 宫颈细胞学LSIL、年龄<50岁女性中HPV检测发现CIN2/3的表现
表5 宫颈细胞学LSIL、年龄<50岁女性中HPV检测发现CIN2/3的表现
  注:CIN,宫颈上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒;LSIL,低级别鳞状上皮内病变;NPV,阴性预测值;PPV,阳性预测值;Pap,宫颈细胞学检测。
表6宫颈细胞学LSIL、年龄≥50岁女性中HPV检测对发现CIN2/3的表现
表6宫颈细胞学LSIL、年龄≥50岁女性中HPV检测对发现CIN2/3的表现
  注:CIN,宫颈上皮内瘤变;HPV,人乳头瘤病毒;LSIL,低级别鳞状上皮内病变;NPV,阴性预测值;PPV,阳性预测值;Pap,宫颈细胞学检测。
  2、讨论
  Cervista和Aptima这两种HPV检测方法可以检测相同的14种hrHPV亚型。Cervista是一种基于DNA的HPV检测方法(目标基因为L1、E6、E7),检测HPV病毒基因组的存在与否;Aptima是一种基于RNA的HPV检测方法,其通过扩增E6和E7 mRNA序列来完成。本研究是目前关于细胞学LSIL且进行Cervista和Aptima hrHPV检测女性的组织病理学随访评估的一项最大临床研究。本研究为同一地域人群中两种检测方法具有非常相似的hrHPV阳性率,并且对于发现CIN2/3病变来讲,敏感性、特异性、PPV及NPV具有可比性。然而,对于发现年龄≥50岁女性的CIN2/3病变来讲,Aptima检测方法较Cervista具有更加显著的特异性。
  该研究数据显示,约74%细胞学LSIL女性HPV检测呈阳性。这两种不同的检测方法的阳性率非常相似,且与以前一项meta分析研究中的综合预测数据相似(76.6%, 95% CI, 71-81%)。该研究机构早期研究数据显示,在同一地域人群中,细胞学LSIL女性通过HC2系统进行HPV检测的阳性率略微增高(80.2%)。2 这一微小差异可能是由于研究人群的年龄构成所致。HC2系统研究中,患者平均年龄33岁,约41%患者年龄<30岁;而他们的这项研究中,两组女性的平均年龄均为40.3岁,且年龄<30岁女性约占17%。显而易见,hrHPV DNA阳性率在较为年轻人群中会略微增高,而在年龄较大女性中会显著下降。
  许多对照性研究已经证实,在对细胞学ASC-US和LSIL中的CIN2+病变进行分类时发现,与HPV DNA检测、HC2检测及Cobas相比, Aptima HPV检测具有相同的临床敏感性,但特异性较好。迄今为止,很少有研究对Cervista和Aptima的临床实验室的资进行比较。Munson等检测了4056例细胞学样本,发现Cervista和Aptima两种方法检测结果的总体一致性仅为88.7%,且Cervista检测会出现更高的假阳性结果。另外,Nolte等研究也显示有相似结果。他们的研究评估了细胞学LSIL且进行Cervista和Aptima检测女性的组织病理学随访结果,结果表明这两种检测方法在发现CIN2+病变方面具有相似的临床表现。他们的这项研究中,没有在Aptima检测的普通人群中再现改良的特异性,这一结果与最近报道的结果一致,即通过比较Aptima和HC2的临床表现,两者也显示有相似的表现(包括特异性)。
  以前研究已经证明,老年女性更容易经历持续性HPV感染,这与年龄或更年期相关的子宫颈阴道上皮细胞的变化有关,以及与年龄相关免疫系统的衰退所导致潜伏性感染的重新激活。年龄≥50岁女性HPV检出率高于年龄40-49岁女性。UMPC早期研究数据同样显示,年龄≥50岁、HPV检测呈阴性的细胞学LSIL女性无组织病理学CIN2/3病变,同时提示根据HPV检测结果可以将细胞学LSIL女性分为组织病理学随访结果为CIN2/3的低风险组和高风险组。因为Aptima的检测目标为E6/E7 mRNA,这需要持续性HPV感染,所以他们猜测在绝经后女性中,Aptima较基于DNA的HPV检测方法更加特异。因此,本文对年龄<50岁和年龄≥50岁女性两组中Cervista和Aptima两种检测方法的表现做了进一步分析。研究结果显示,虽然两种检测方法的敏感性、PPV和NPV相似,但年龄≥50岁女性中,Aptima检测方法的特异性较好,提示Aptima HPV RNA检测的一些方面要优于DNA检测,其可以减少对老年女性进行不必要的阴道镜检查及过度治疗。该项研究发现细胞学LSIL女性中的一些假阴性HPV检测结果(2.6%-3.0%,总体2.8%);然而,这些大部分发生于年龄<50岁女性(2.9%,11/382)。实际上,CIN2/3病变在绝经后且HPV检测阴性女性中罕见(0.5%,1/205),与之前文献报道一致。当前的研究结果进一步支持了ASCCP的建议,即宫颈细胞学LSIL的绝经后女性通过hrHPV检测进一步分层是一种可以接受的选择,HPV RNA检测在临床风险分层中更有价值(因为其在老年人群中具有较好的特异性)。值得注意的是,年龄限于50岁相对有些武断,但它可以代表着一个更实际、更具体的年龄点,在这一年龄点临床医生可以开始考虑用HPV检测对宫颈细胞学LSIL女性进行分层。
  与该医院之前所使用的HC2 HPV DNA检测方法相比,2, 3  这三种检测方法对于发现高级别宫颈鳞状上皮内病变(CIN2/3/HSIL)具有相似的敏感性(HC2: 95.7%, Cervista: 94.0% and Aptima: 93.1%)和阴性预示值(HC2: 96.3%, Cervista: 97.4% and Aptima: 97.0%)。Cervista和Aptima两种检测方法较HC2的特异性稍好(HC2:16.5%, Cervista: 20.2% and Aptima: 22.5%),而三种检测方法中HC2显示有最高的阳性预示值(HC2: 12.9%, Cervista: 9.5% and Aptima: 10.8%)。这些结果与先前的研究结果一致,即目前所有FDA批准的HPV检测方法在发现高级别鳞状上皮病变(HSIL)时具有类似的临床表现。据报道, HC2检测中会出现一些与低危型HPV亚型的交叉反应,这可能导致正常以及宫颈细胞学LSIL女性出现略微增高的假阳性结果。
  虽然这些样本在同一地域人群中收集、在同一实验室中进行处理和判读,但需要指出的是,在这项研究中,Cervista和Aptima检测并非是在同一病人进行,这些比较数据的可信度可能会稍差。但是,该研究中的变量非常相似(包括样本数量、患者年龄分布、患者平均年龄以及随访时间等),这使得该项大规模研究的结果仍然具有参考价值,即使存在上述的局限性。
  结论:在相同地域人群中,Cervista和Aptima两种检测方法具有非常相似的hrHPV检出率,对于发现宫颈细胞学LSIL女性CIN2/3的检出率,两种方法的敏感性、特异性、阳性预示值、阴性预示值具有可比性。然而,年龄≥50岁女性中,Aptima检测方法对于发现CIN2/3病变的特异性较好。因为CIN2/3病变在年龄≥50岁宫颈细胞学LSIL且HPV检测阴性女性中少见,当前研究结果不仅进一步支持ASCCP的建议:宫颈细胞学LSIL的绝经后女性通过hrHPV检测进一步分层是一种可以接受的选择,而且为HPV RNA检测在临床风险分层中更为有价值提供了证据。
  1.Huina Zhang,Kavita R. Varma,Min Han,Jonee Matsko,Chengquan Zhao. Immediate Histopathologic Follow-Up of Cervista and Aptima High-Risk HPV Assays in Women With LSIL Cytology. Published online 2018, May.
  2.Heider A, Austin RM, Zhao C. HPV test results stratify risk for histopathologic follow-up findings of high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with low-grade squamous intraepithelial lesion Pap results. Acta Cytol. 2011;55:48-53.
  3.Barron S, Austin RM, Li Z, Zhao C. Follow-up outcomes in a large cohort of patients with HPV-negative LSIL cervical screening test results. Am J Clin Pathol. 2015;143:485-491
  专家简介:
赵澄泉教授
  赵澄泉,医学博士,UPMC-中国企业病理部主任。美国匹兹堡大学医学院教授,妇病理学/乳房病理学和细胞病理学专家,细胞病理学共同主任。
  主要科研方向:为妇科肿瘤的病理诊断和分子生物学及妇科宫颈细胞学,HPV的研究。现有2个NIH-R01研究课题做为共同研究者。已发表医学论文170余篇,论文摘要120篇。会议宣读科研和受邀讲课100余次。

责任编辑: 夢奕新
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