四川大学华西妇产医院CIN2/3和子宫颈癌组织学诊断前HPV基因型大数据分析

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  不同国家和地区人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染率及HPV基因分型存在一定差异,了解这些差异对于有效的宫颈癌筛查及HPV疫苗研究、应用有重大实际意义。四川大学华西妇产医院(第二医院)江炜医生, 杨开选教授等与美国匹兹堡大学赵澄泉教授、Marshall Austin教授合作,对华西妇产医院病理组织学诊断为宫颈癌和上皮内瘤变2-3级(cervical intraepithelial neoplasis 2/3,CIN2/3)患者半年内的HPV检出结果、宫颈细胞学(Papanicolaou,Pap)检查结果进行了总结统计和研究分析,其结果提前在线发表于美国临床病理学会官方期刊《American Journal of Clinical Pathology》1
  我们将其结果总结归纳如下:
  选择2012年1月至2016年6月组织学诊断为CIN2/3及宫颈癌的病例,记录组织学诊断之前6个月内的HPV、Pap检测结果。该单位所用HPV分型检测方法有中国深圳亚能生物技术公司的YanengBIO 23 Genotyping Assay及中国上海透景生命科技股份有限公司的Tellgenplex HPV27 Genotyping Assay。前者为PCR反向斑点杂交法,可检测17种高危型(high-risk)HPV(hrHPV)、6种低危型(low-risk,lr)HPV;后者为流式荧光原位杂交法,可检测17种hrHPV及10种lrHPV。该单位所用Pap检查方法分别为豪洛捷公司的ThinPrep和BD公司的SurePath。
  上述时间段内该单位组织学诊断为CIN2/3或宫颈癌、且此前6个月内均有在本院的HPV分型检测结果分别为2771例、370例。CIN2/3患者平均年龄40.0岁(17-78岁),宫颈癌患者平均年龄47.2岁(23-77岁)。
表1. 370例宫颈癌患者组织学确诊前6个月内hrHPV检测结果
表1. 370例宫颈癌患者组织学确诊前6个月内hrHPV检测结果
  HPV检测与组织学确诊的时间间隔,在CIN2/3病例平均为0.7个月(0.1-6个月),在宫颈癌病例平均为0.4个月(0.1-6个月)。该研究中大部分患者为就诊时同时进行HPV检测及Pap检查。不同种类宫颈癌患者此前6个月内hrHPV检测结果详见表1。CIN2/3病例及宫颈癌病例中hrHPV及混合型感染情况详见表2。由该表可知,一种hrHPV感染者最为多见,在CIN2/3及宫颈癌患者中的比例分别为69.3%、77.8%。
表2.CIN2/3及宫颈癌病例组织学确诊前6个月内HPV检测结果
表2.CIN2/3及宫颈癌病例组织学确诊前6个月内HPV检测结果
  总计2771例CIN2/3和370例宫颈癌患者中,hrHPV的阳性率分别为90.1%和88.4%。
  hrHPV具体分型结果中,CIN2/3病例最多见为HPV16(48.1%),其余依次为HPV58(19.3%)及HPV52(10.0%)。检出率1%以上的其他hrHPV还有HPV33(9.6%)、HPV18(4.6%)、HPV31(3.2%)、HPV53(1.9%)、HPV56(1.8%)、HPV66(1.6%)、HPV35(1.5%)、HPV51(1.3%)及HPV59(1.3%)。
  370例组织学诊断为宫颈癌的病例中,HPV分型检测最多见为HPV16(70.3%),其次为HPV18(7.0%)、HPV58(5.7%)、HPV33(4.1%)、HPV53(1.9%)、HPV59(1.9%)、HPV52(1.4%)、HPV31(1.4%)、HPV39(1.1%)、HPV56(1.1%)等。27例腺癌中有7例检出HPV18(25.9%),显著高于鳞癌中的检出率(3.4%,P<0.001)。对CIN2/3与宫颈癌中HPV分型结果进行比较,发现宫颈癌中HPV16及HPV18的检出率(分别为70.3%、7.0%)显著高于CIN2/3中相应的检出率(48.1%、4.6%)。
  组织学诊断为CIN2/3的2771例中, 6个月内同时有Pap结果及HPV检测结果的病例数为1094例,这部分病例Pap检查结果与组织学诊断之间时间间隔平均0.56个月(0.1-5个月)。具体结果见表3。
表3.组织学诊断为CIN2/3的1094例病例此前6个月内的Pap检查结果
表3.组织学诊断为CIN2/3的1094例病例此前6个月内的Pap检查结果
  由该表中数据可见,组织学诊断为CIN2/3者此前Pap检查结果最多见为HSIL(42.6%)、LSIL(27.7%)及ASC-US(13.3%),异常结果的总体比例为95.7%,而阴性结果比例为4.3%。所用两种检查方法SurePathe(140/149,94.0%)及ThinPrep(907/945,96.0%)在异常结果的检出比例方面差异未见统计学意义(P=0.2586)。
  1094例有细胞学和HPV共同检查结果的CIN2/3患者中,hrHPV阳性且细胞学异常者为85.5%(941/984),其中HSIL和ASC-H分别占总病例数的43.0%、9.9%;hrHPV阴性但细胞学异常者为96%(106/110),其中HSIL和ASC-H分别占总病例数的40.0%、15.5%。hrHPV阳性但细胞学正常者为4.4%(43/984)。总体而言,1094例有细胞学和HPV共同检查结果的CIN2/3患者中细胞学结果阴性病例为4.3%(47/1094),而hrHPV阴性结果为10.1%(110/1094),二者差异显著。而共同检查结果均为阴性的比例仅为0.4%(4/1094)。
表4. 组织学诊断为CIN2/3的1094例病例此前6个月内的Pap及hrHPV联合检查结果
表4. 组织学诊断为CIN2/3的1094例病例此前6个月内的Pap及hrHPV联合检查结果
  370例组织学诊断为宫颈癌的病例中,6个月内同时有HPV及Pap结果者161例,hrHPV阴性者20例(12.4%),而Pap结果阴性者25例(15.5%);共同检查结果均阴性者仅有6例(3.7%)。hrHPV阴性的20例宫颈癌患者中,此前Pap结果为HSIL或恶性者11例(55%),详见表5。
表5. 组织学诊断为宫颈癌的161例病例此前6个月内的Pap及hrHPV联合检查结果
表5. 组织学诊断为宫颈癌的161例病例此前6个月内的Pap及hrHPV联合检查结果
  本文作者评论:
  1.这是国内关于CIN2/3和子宫颈癌组织诊断前HPV基因型分析的一个大数据临床资料分析。
  2.总计11.6%的宫颈癌和90%的CIN2/3患者在组织学诊断前很短时间内hrHPV检查阴性,这提示HPV作为一线筛查有其局限性。
  3.宫颈癌患者最常见HPV基因型为HPV16(70.3%)、HPV18(7.0%)、HPV58(5.7%)、HPV33(4.1%);CIN2/3患者最常见HPV基因型依次为HPV16(48.1%)、HPV58(19.3%)、HPV52(10.0%)、HPV33(9.6%)、HPV18(4.6%)、HPV31(3.2%)。因为这是同一时间、同一医院的统计资料,充分说明宫颈癌和癌前病变之间hrHPV基因分型的分布及比例是有明显不同的,表明有些HPV型别感染更易致癌。
  4.与国外资料相比较,中国的子宫颈癌和癌前病变HPV基因型分布有所不同,尤其是HPV58、HPV52,HPV疫苗在中国应用时应考虑这种差异。
  5.1094例CIN2/3和161例宫颈癌患者组织学诊断前有细胞学和HPV共同检查结果,细胞学阴性率分布为4.3%和15.5%,而hrHPV阴性率10.1%和12.1%,两项检测均阴性者极少,这一结果表明共同筛查是最有效的宫颈癌筛查方法。
  6.虽然并非全面,但是这个研究结果从一侧面提示华西妇产医院病理科宫颈细胞学质量控制和管理工作应该做的很好。
王强 武汉市黄陂区中医医院
赵澄泉 美国匹兹堡大学医疗中心
  参考文献:
  1.Wei Jiang, MD, PhD, Marshall Austin, MD, PhD, Lei Li, MD, Kaixuan Yang, MD, and Chengquan Zhao, MD. Extended Human Papillomavirus Genotype Distribution and Cervical Cytology Results in a Large Cohort of Chinese Women With Invasive Cervical Cancers and High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions. American Journal of Clinical?Pathology 2018 Apr 16. doi: 10.1093/ajcp/aqy022. [Epub ahead of print]
责任编辑: 奶糖
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