阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例

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  人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。该家族有4位成员,分别是ERBB1,ERBB2,ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是大名鼎鼎的EGFR,即表皮生长因子受体-1,Her-1,关于它的研究非常成熟,目前一代、二代、三代EGFR-TKI都是主要针对它的,而且取得了惊人的疗效。
  ERBB2,就是Her-2,也是我们今天话题的主角。Her-2被激活后形成同源或与EGFR结合形成异源二聚体,加强EGFR信号传导通路,它也属于NSCLC的驱动基因。Her-2的激活可见于多种肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
  NSCLC中Her-2的变化包括:HER2蛋白过表达,Her-2基因扩增以及Her-2基因突变。与EGFR基因突变类似,Her-2基因突变主要见于女性,不吸烟及肺腺癌患者。
  与乳腺癌相比,对有Her-2改变的NSCLC,采用针对Her-2靶点的靶向治疗很少。Trastuzumab(曲妥珠单抗),是一种针对HER2受体胞外IV区的单克隆抗体,但是对HER-2表达阳性NSCLC并未显示良好效果。相反,使用针对EGFR和HER2靶点的酪氨酸激酶抑制剂可能有一定疗效。
  在这些激酶抑制剂中,afatinib(阿法替尼),勃林格殷格翰公司产品,是一种不可逆ERBB家族成员抑制剂。临床前研究显示:阿法替尼对Her-2基因第776号密码子插入突变的非小细胞肺癌细胞株有抑制作用。而临床上关于Her-2突变采用阿法替尼治疗有效的资料很少,仅限于高加索裔人群中的少数病例报道。
  今天,带给大家一例亚裔患者,具有Her-2基因突变,采用阿法替尼治疗有效的病例。
  案例报道
  50岁,韩国女性,不吸烟,2015-2患者主诉上呼吸道感染症状,咳嗽,咳痰,轻度后背疼痛。胸部CT显示,右上肺占位,局部淋巴结肿大,伴双肺多发粟粒样结节(如图1A所示)。
  EBUS-TBNA以及分期评估检查诊断为:右上肺腺癌(IV期),伴双肺,T12,左侧股骨以及脑转移。原发病灶以及纵隔淋巴结标本进行EGFR基因和ALK融合基因检测均阴性。
  患者进行了4周期培美曲塞联合顺铂的化疗,疗效评估为稳定(如图1B所示)。患者一般情况弱,未进行维持治疗。2月后,患者病情进展,表现为肺内结节增多,右上肺肿块增大,如图1C所示。
阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例
图1 患者多次胸部CT检查
  患者开始口服吉非替尼2个月作为二线治疗,但患者因为胃肠道反应重,且肺内病灶进一步进展而停用吉非替尼治疗。头部MRI评估颅内病灶也进一步进展。患者整体一般情况虚弱,恶心,后背疼痛,患者拒绝接受三线化疗。
  2015-9患者同意将最初诊断的标本进行二代测序(NGS),提示Her-2基因20外显子第2437号碱基发生突变(c.2437 A>G),导致第813号氨基酸由天门冬氨酸变成天冬酰胺酸。
  同时患者病理标本显示:肿瘤细胞低分化,部分呈腺腔样排列。免疫组化显示c-erbB2在胞膜呈弱阳性表达,如图2所示。这个Her-2突变既往未曾报道。
  2015-10患者开始口服阿法替尼 40mg qd治疗,患者1月后症状明显改善,背痛缓解,胸片及CT显示肺部结节以及右上肺病灶明显缩小,如图3所示。颅内病灶稳定。因胃肠道反应明显,阿法替尼调整为20mg qd,末次随访2016-2患者病情稳定,此后失访。
阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例
图2 NGS显示Her-2基因第2437碱基A>G突变  病理显示肿瘤细胞低分化,部分排列为腺腔样结果,免疫组化示胞膜c-erbB2弱阳性
阿法替尼治疗HER2突变的非小细胞肺癌成功案例
图3  阿法替尼1月后,胸片可见粟粒样结节明显减少;6周后,CT评估肺内结节,右上肺肿块明显缩小
  总结
  Her-2基因常见是20外显子插入突变(约占80%),大部分集中在775密码子和831密码子之间,包括:A775_G776 ins YVMA、G776>VC、P780_Y781 ins GSP、V777_G778 ins CG、M774 del ins WLV、G776>LC、L755S、G776C、G776L、V777L,以及该例韩国患者的N813D;Her-2靶向治疗包括:抗HER-2的单克隆抗体(Trastuzumab、pertuzumab)和Her-2酪氨酸激酶抑制剂[afatinib、dacomitinib(ORR12%)、Neratinib(ORR 18.2%)];根据有限的临床资料,NCCN推荐Trastuzumab和afatinib治疗Her-2突变的NSCLC;对肿瘤标本的检测,不要只满足于EGFR、ALK、ROS1、C-Met,还要想到Her-2,推荐NGS。
责任编辑: 晨凫
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