阑尾黏液性肿瘤的诊断、分级和分期的更新(2)

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  二  高级别阑尾黏液性肿瘤
  1  诊断标准
  罕见情况下,原发性阑尾黏液性肿瘤具有高级别细胞学但缺乏向阑尾壁内浸润性生长和诊断时不伴有转移性疾病。PSOGI诊断术语共识推荐将这样的肿瘤最好归类为高级别阑尾黏液性肿瘤(HAMN)(表1)。AJCC第8版将HAMN包括在中分化(G2)级别分类中(表2)。HAMN具有LAMN的低倍镜下特征包括正常黏膜结构丧失伴固有层和黏膜层丧失和黏膜下层纤维化(图7)。应该注意的是如果确定为HAMN,应该特别关注并排除伴随的浸润性腺癌,包括病理标本的广泛组织学评估。
阑尾黏液性肿瘤的诊断、分级和分期的更新(2)
  图7  A,高级别阑尾黏液性肿瘤(HAMN)具有低级别阑尾黏液性肿瘤的低倍镜下结构特征包括正常黏膜结构丧失伴固有层和黏膜肌层丧失和黏膜下纤维化。HAMN缺乏浸润性侵袭。B,HAMN特征为高级别细胞学包括细胞核增大,空泡状和全层复层,核极性丧失,明显核仁和核分裂像增加,常延伸到上皮细胞的腔面(×200)。
  含有伴高级别细胞学的肿瘤性黏液上皮积聚于脏层腹膜表面的肿瘤不应归类为HAMN,而是最好诊断为黏液性腺癌。在含有伴高级别细胞学的肿瘤性黏液上皮积聚于脏层腹膜表面的病例中,认真检查整个阑尾将可能证实浸润性腺癌区域。Yantiss等发现5例含有高级别细胞学的局限性黏液性上皮积聚于脏层腹膜表面的病人,其中3例最终进展为播散性腹膜疾病。这些发现提示含有伴高级别细胞学的肿瘤性黏液上皮局限性积聚于脏层腹膜表面的肿瘤不应该归类为HAMN。
  2  治疗和预后
  HAMNs非常罕见,关于HAMN的自然病程目前文献甚少。然而,文献中报道的这些病例,有些缺乏明显的阑尾内浸润和显示高级别细胞学的肿瘤具有高度侵袭性的临床行为。重要的是,具有侵袭性临床过程的HAMNs无1例将整个阑尾送检组织病理学检查提示浸润性成分可能未取材。另外,HAMN病人的处理和另外手术的作用还不清楚。至少HAMN病人应进行阑尾切除术伴阴性手术切缘。如果阑尾近端切缘被HAMN累及,需要另外的手术确保肿瘤完全切除。病人也应该进行长期的临床随访(至少10年)包括定期的腹部和盆腔影像学检查以评估腹膜复发。
  3  高级别阑尾黏液性肿瘤的分期
  AJCC第8版指出浸润性腺癌的分期系统应该用于HAMN,尽管对有些病例在实际应用这个系统中可有一定的挑战性。考虑到高级别细胞学特征,Tis(LAMN)分类将不能应用。同样,基于HAMN不是浸润性和常有固有层和黏膜肌层丧失,定义为“浸润固有层或延伸但未穿透固有肌层”的Tis分类或许也不适用。具有“推挤性”延伸的高级别黏液性上皮形成憩室样生长入固有肌层应使用浸润性腺癌的分期系统归类为T2。同样,具有“推挤性”延伸的高级别黏液性上皮形成憩室样生长入浆膜下或阑尾系膜应归类为T3。
  三  阑尾黏液性腺癌
  1  诊断标准
  PSOGI将阑尾黏液性腺癌定义为黏液性肿瘤内存在侵袭性浸润。不同于LAMN的“推挤性”生长,侵袭性浸润指的是毁损性间质浸润入阑尾壁内。黏液性腺癌内见到的侵袭性浸润的组织学特征有:(1)浸润性腺体可显示筛状结构和/或不完整的腺体或单个浸润性肿瘤细胞伴细胞外黏液和位于促纤维性间质内;(2)一种浸润的“小的细胞性黏液池”结构,特征为含有漂浮的肿瘤细胞巢、腺体或单个肿瘤细胞的小的切割性黏液池(图8)。这种侵袭性浸润的“小的细胞性黏液池”可广泛取代阑尾壁但可不总是伴有明显的间质促纤维反应。这种独特的浸润的“小的细胞性黏液池”在阑尾黏液性腺癌中是一种常见的毁损性侵袭性浸润模式,常被忽略。与LAMN相反,黏液性腺癌中的肿瘤性黏液上皮证实为高级别细胞学特征,表现为细胞核增大伴全层复层,核极性丧失,明显的核仁,常延伸到上皮细胞的腔面。在黏液性肿瘤内任何印戒细胞的存在也提示浸润性黏液腺癌。如果肿瘤由<50%印戒细胞组成,则PSOGI术语是黏液性腺癌伴印戒细胞;如果肿瘤由>50%印戒细胞组成,PSOGI术语是黏液性印戒细胞癌(图9)。
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  图8  A,中分化(G2)黏液腺癌明显使阑尾扭曲伴分隔性细胞池位于阑尾壁内和浆膜下(A,×10)。B,(A)中见到的中分化(G2)黏液腺癌证实为复杂的筛状结构和伴促纤维间质反应的浸润性腺癌(×40)。肿瘤性黏液上皮显示插图中的高级别细胞学。 C,这个中分化(G2)黏液腺癌证实明显的浸润的“小的细胞性黏液池”,特征为小的分隔的黏液池含有漂浮的肿瘤细胞巢、腺体或单个肿瘤细胞,而不伴有间质促纤维反应(×10)。D,(C)图中见到的中分化黏液腺癌内肿瘤性黏液上皮显示高级别细胞学特征(×200)。
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  图9  A,阑尾低分化(G3)黏液性印戒细胞癌基本上取代整个阑尾壁伴阑尾壁被浸润性细胞性黏液池侵犯(×10). B, 肿瘤性印戒细胞群集漂浮在分隔的黏液池内(×200)。
  PSOGI共识分类倡议对原发性阑尾黏液性肿瘤采用其他胃肠道癌相同的高分化、中分化和低分化描述性术语进行3级分级。然而,PSOGI共识分类并没有就阑尾黏液性肿瘤的这些诊断术语提供诊断标准。根据我们的经验,来自于其他胃肠道的高分化、中分化和低分化分级标准难以直接应用于阑尾黏液性肿瘤中。认识到这种描述性术语的困难,AJCC第8版提议根据David等提出的方法对阑尾黏液性肿瘤采用3级分级的诊断标准(表2)。AJCC第8版定义高分化(G1)肿瘤为低级别细胞学和缺乏侵袭性浸润的肿瘤。因此根据该定义,原发性阑尾黏液性肿瘤内的高分化(G1)本质上指的是LAMN。基于黏液性腺癌定义为侵袭性浸润和几乎总是显示至少局灶性高级别细胞学形态,因此高分化(G1级)不应该应用于黏液性腺癌。使用AJCC第8版的分级标准,黏液性腺癌可能是中分化(G2)或低分化(G3)。AJCC第8版定义中分化(G2)黏液腺癌为显示高级别细胞学形态伴大多数为侵袭性浸润。AJCC第8版定义低分化(G3)为侵袭性浸润和大多数伴印戒细胞分化。印戒细胞特征为浸润性肿瘤细胞伴明显的胞质内黏液推挤和挤压细胞核,可单个浸润或聚集在一起。印戒细胞漂浮在黏液内和印戒细胞浸润周围组织应归类为G3。大多数G3肿瘤几乎完全由印戒细胞组成,少数病例显示混合性腺体和印戒细胞形态。
  黏液腺癌可能发生自阑尾内的多种前驱病变。有些黏液性腺癌的前驱病变表现为复杂的叶状乳头结构,伴有融合和筛状的上皮生长常充满阑尾腔。然而,有些病例可缺乏复杂结构,由显示高级别细胞学形态的扁平或波浪状黏液性上皮组成。罕见情况下,黏液腺癌的前驱病变类似于LAMN。然而,前驱病变内的细胞学分级可能具有异质性,即低级别细胞学与明确的高级别细胞学区混合。这种异质性强烈要求为了准确的分类,需要对阑尾全部取材的重要性。
  2  预后和治疗
  阑尾黏液腺癌临床上具有侵袭性,常转移并累及腹膜。在诊断时,大多数黏液腺癌浸润穿透阑尾壁和伴有脏层腹膜表面的穿透(T4),许多将表现为腹部腹膜和/或盆腔转移。阑尾切除标本内黏液腺癌的诊断可导致随后的右半结肠切除术以评估淋巴结转移。肿瘤治疗方法常按照结直肠癌同样的方法进行。阑尾黏液腺癌常有播散性腹膜累及。有关播散性阑尾黏液性肿瘤的预后和治疗讨论详见下文。
  四  来自于阑尾黏液性肿瘤的腹膜疾病的分类
  1  总则
  腹膜假黏液瘤是一种临床疾病,特征为厚的胶样物质局限或泛发性积聚于腹部和/或盆腔腹膜腔内。大多数腹膜假黏液瘤是阑尾黏液性肿瘤进展的结果。然而,其他原发灶包括胰腺的黏液性肿瘤、膀胱的脐尿管和卵巢的畸胎瘤能罕见地引起腹膜假黏液瘤。基于这些,腹膜假黏液瘤最好作为一种临床、影像学,或者甚至综合征描述语来使用,而不应该作为一种组织病理学诊断。在腹膜假黏液瘤内,分泌黏液的上皮趋向积聚在肝脏和脾脏被膜、结肠旁沟、网膜和盆腔等区域,术语称为“重分布”现象。正如Carr等描述,这种重分布现象指的是“黏液及其含有的肿瘤细胞如何沿着腹膜液的正常流动和通过淋巴腔隙和淋巴细胞聚集在腹膜腔内重新分布在液体吸收的部位”。疾病通过腹膜延伸的腹膜外扩散是少见的,如果存在,典型地发生于侵袭性肿瘤细胞减灭术后。通过淋巴管和血道扩散的远处转移少见,但可以发生于高级别疾病中。
  大多数文献将腹膜假黏液瘤根据Ronnett等提出的术语和标准分成3种预后上相关的类别:播散性腹膜腺黏蛋白病(DPAM)、腹膜黏液癌病(PMCA)和腹膜黏液癌病-中间分类(PMCA-I)。然而,重要的是要认识到Ronnett及其同事的研究中包括了非阑尾原发性结肠腺癌。Bradley等未能发现3级Ronnett分类的预后相关性,并且提出了腹膜假黏液瘤的2级分类。Ronnett及其同事提出的诊断分类的组织学标准没有充分地描述,这可能导致了这些研究之间的结果冲突。另外,Ronnett及其同事使用的术语对有腔的胃肠道肿瘤并不是标准化,在播散性腹膜疾病背景上提到的“腺瘤样”病变可能存在混乱。基于以下描述的阑尾黏液性肿瘤诊断术语的最近更新,DPAM和PMCA术语应该可能在病理报告中不作为独立使用的诊断,但是可能作为PSOGI和AJCC第8版提议的更加标准化诊断术语的同义词。
  2  腹膜疾病的组织学分级和诊断术语
  2项大的回顾性研究使用监视、流行病学和最终结果(SEER)与国立癌症数据库(NCDB)分析了组织学分级对Ⅳ期阑尾黏液性肿瘤预后的影响。使用SEER数据库,Overman等分析了1375例阑尾黏液性肿瘤病人,发现组织学分级(高、中和低分化)是Ⅳ期病人生存的最强的独立预测因子。在他们5971例病人分析中,Asare等也发现3级分级系统(高、中和低分化)是Ⅳ期阑尾黏液性肿瘤病人总生存的一个强烈的独立预测因子。这2项研究使用了庞大的人口数据库,没有对阑尾肿瘤和伴随的腹膜疾病进行组织学复习,分级的标准也没有明确讨论。Davison等和Shetty等分别对阑尾Ⅳ期黏液性肿瘤进行了组织学复习和回顾性研究,他们也发现肿瘤的3级分级是病人生存的唯一的、最重要的预测因子。组织学分级的3级标准在该2项研究中是相同的。PSOGI和AJCC第8版提倡使用Davison等和Shetty等提出的改良组织学标准对阑尾黏液性肿瘤进行3级分级,具体的改良分级标准详见下文。
  2.1  低级别(G1,高分化)
  对于Ⅳ期阑尾黏液性肿瘤,低级别是高分化和G1级的同义词。低级别(G1,高分化)腹膜疾病定义为具有低级别细胞学形态和缺乏侵袭性浸润的肿瘤。低级别(G1,高分化)腹膜疾病几乎总是来源于原发性LAMN。播散性低级别(G1,高分化)腹膜疾病特征为腹膜腔内以丰富的黏液池为主(图10,11)。肿瘤性黏液上皮典型地占肿瘤的黏液性成分<20%。肿瘤性黏液上皮大多数表现为上皮呈长条状或群集并伴有低级别细胞学形态。淋巴结累及非常罕见,如果存在,应提示考虑黏液腺癌。重要的是,毁损性侵袭性浸润、印戒细胞、血管淋巴管侵犯和腹膜侵犯不应该发现。播散性低级别(G1,高分化)腹膜疾病常切割入胃肠道壁内,可能累及脾脏、胰腺、卵巢、网膜和肝实质(图12)。然而,这些器官内存在肿瘤性黏液上皮和黏液不足以诊断为侵袭性浸润,因为这些肿瘤典型地显示“推挤性”边界而无明确的、破坏性浸润。
  在Ⅳ期腹膜疾病背景中,低级别黏液性肿瘤(LAMN)和腹膜低级别黏液性癌是同样可接受和互换的诊断术语(表4)。AJCC第8版建议“G1黏液性肿瘤伴腹膜累及可分类为LAMN伴腹膜累及”。然而,PSOGI提议对这些肿瘤使用腹膜低级别黏液性癌的术语。有些机构建议在腹膜疾病的背景内将低级别黏液性肿瘤作为优先的诊断术语,以避免与毁损性浸润性黏液腺癌混淆。播散性低级别黏液性肿瘤(G1,高分化)将包含那些以前被Ronnett等归类为DPAM的病例和那些被Bradley等分类为低级别腹膜黏液性癌的病例。不管使用哪种术语,传达的重要信息是在低级别(G1,高分化)腹膜疾病中缺乏任何不良的组织学特征。
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  图10  A,腹膜内疾病的低级别(G1)细胞学可能表现为长条状上皮伴位于基底的小而一致性核(×400)。B,正如本例,在低级别(G1)肿瘤中核复层是允许的(×400)。注意核的极性保存,缺乏全层的核复层和不明显的核分裂。C,一部分低级别(G1)病例能证实存在局灶性增加的细胞学非典型区,导致担心为高级别疾病的成分,但这些还达不到高级别细胞学的诊断标准(×400)。 D和E,腹膜内疾病的高级别细胞学特征为细胞核增大和核圆形,核膜不规则,不规则染色质,明显的(全层)核复层和核的极性丧失。胞质黏液可缺乏(D,×200)或可能明显(E,×400),乳头簇也可能见到(D)。 F,腹膜内疾病的高级别细胞学可能伴有腺体复杂(筛状腺体,“背靠背”腺体),尽管这个不是诊断必需的(×400)。
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  图11  A,低级别(G1,高分化)肿瘤的腹膜播散特征为大量黏液池为主伴有少量细胞(×20)。 B,(A)中见到的低级别(G1,高分化)肿瘤的肿瘤性上皮显示低级别细胞学形态(×400)。 C,高级别(G2,中分化)黏液腺癌的腹膜播散能证实为“小的细胞性黏液池”的浸润模式,特征为伴或不伴小管的小的上皮簇漂浮在小的黏液池内侵犯穿透邻近的正常组织,但不是必需的引起明显的间质促纤维反应(×20)。 D,(C)中见到的高级别(G2,中分化)黏液腺癌内的肿瘤性黏液上皮证实为高级别细胞学形态。
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  图12  A,低级别(G1,高分化)黏液性肿瘤的腹膜播散可能累及其他腹腔器官和显示“推挤性”边界而无侵袭性浸润,正如本例见到的可能累及胃壁肌层(×20)。B,胃壁肌层内的肿瘤性黏液上皮为低级别(×200)。C,相反,这种高级别(G2,中分化)黏液腺癌证实小的细胞性黏液池破坏性侵袭性浸润到小肠内(×40)。
  2.2  高级别(G2,中分化)黏液腺癌
  高级别(G2,中分化)黏液腺癌定义为存在高级别细胞学形态但缺乏印戒细胞分化(表4)。高级别细胞学的细胞结构标准与其他胃肠道使用的相同,包括细胞核增大,核圆形,核膜不规则,不规则染色质,巨核仁,明显的核分裂像,明显的(全层)核复层,核极性丧失和腺体复杂性(筛状腺体、“背靠背”腺体和腔内乳头簇)(图10)。高级别(G2,中分化)黏液腺癌能证实弥漫性高级别细胞学或能显示低级别和高级别细胞学区混合。播散性阑尾黏液性肿瘤内的细胞学分级可能具有异质性,低级别细胞学区与明确的高级别细胞学区混合,这种异质性强调腹膜肿瘤灶需要大量取材以进行组织学评估(图13)。浸润性、破坏性侵犯见于几乎所有高级别(G2,中分化)黏液腺癌中。在播散性肿瘤内组织学评估破坏性侵犯可能困难。正如上文所述,在阑尾黏液腺癌内常被忽视的一种独特的侵犯模式是在侵犯穿透邻近正常组织的小黏液池内漂浮着伴或不伴小管形成的小的上皮簇,但不是必须要引起明显的间质促纤维反应(图11,12)。复杂性筛状生长和伴间质促纤维反应的浸润性小管也可能见到(图14)。高级别(G2,中分化)黏液腺癌常证实有高肿瘤细胞密度。在Davison及其同事的研究中,高肿瘤细胞密度定义为肿瘤性黏液上皮占肿瘤黏液成分>20%(图11)。整个细胞密度的评估最好观察整个病例的所有切片且最好在低倍镜(×20)下确定。低倍镜下评估细胞密度通常是诊断高级别(G2,中分化)黏液腺癌的首个组织学线索。不同于低级别(G1,高分化)肿瘤,约20%高级别(G2,中分化)黏液腺癌可见淋巴结转移。
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  图13  高级别(G2,中分化)黏液腺癌可能有异质性,可表现为具有低级别和高级别细胞学形态的肿瘤性黏液上皮(×20)。本例中,低级别细胞学形态区[A,图片的上半部和B(×400)]邻近高级别细胞学形态区[A,图片的下半部和C(×200)]。
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  图14  复杂的筛状结构(A,×40)和浸润性管状腺体可能见于高级别(G2,中分化)黏液腺癌。浸润性腺体证实有高级别细胞学形态(插图)。
  2.3  高级别(G3,低分化)黏液腺癌
  这种肿瘤代表着一组异质性的阑尾腺癌,最常见的特征性表现为存在印戒细胞成分(表4)。大多数肿瘤将证实有>95%印戒细胞(图15),少数病例显示腺体和印戒细胞形态混合(图15)。浸润破坏性侵犯和高肿瘤密度见于几乎所有高级别(G3,低分化)黏液腺癌中。不同于高级别(G2,中分化)黏液腺癌,约70%高级别(G3,低分化)黏液腺癌有淋巴结转移,大多数病例有血管淋巴管和腹膜侵犯。罕见情况下,G3级腺癌证实呈实性、片状生长(图15)。
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  图15  高级别(G3,低分化)黏液腺癌典型地有印戒细胞成分。A,有些G3腺癌有混合性腺体(图片左侧)和印戒细胞分化(图片右侧)。本例印戒细胞聚集在一起(×200)。B,大多数G3腺癌由单纯性印戒细胞组成(x200)。罕见情况下,G3低分化黏液腺癌将证实呈实性片状生长而没有明确的分化,正如本例呈实性生长(图片左侧)伴黏液分化(图片右侧)(C,×200)。
  2.4  腹膜疾病内分期评估
  AJCC第8版更新了阑尾黏液性肿瘤的M分类。M1分类被扩展到包括3个选项而不是第7版中的2个选项。AJCC第8版现在定义M1a为腹膜内无细胞性黏液而无识别的肿瘤细胞位于播散性腹膜黏液沉积物内。关于无细胞性腹膜内黏液性疾病的预后意义文献资料有限(表4)。在Young等研究中,5例具有长期临床随访的无细胞性腹膜内疾病的病人中,1例在诊断后18年发生复发。Pai等分析了2例有长期(>10年)临床随访的无细胞性腹膜内疾病的病人,无1例病人进展为复发。最后,Davison等发现5例伴相对有限的临床随访时间(平均32月)的无细胞性腹膜内疾病病人,无1人进展为复发性疾病。这些有限的文献资料提示伴腹膜内无细胞性黏液性疾病的病人与伴有细胞性疾病的病人相比具有较低的复发风险,支持对腹膜内无细胞性黏液性包括在独立的M分类中。然而,需要有更多的有长期临床随访的病人进行另外的研究。
  M1b分类定义为仅有腹膜内转移,M1c分类是指转移到腹膜以外的其他部位。腹膜种植将常累及其下的组织。例如,虽然卵巢累及可局限于表面种植,但更常见的是卵巢实质被转移性黏液性肿瘤取代。腹部盆腔器官的累及仍应该使用M1b归类,而不管种植是否浸润其下的组织。这样,大多数IV期肿瘤将归类为M1b。转移到腹膜以外的部位如胸膜肺累及罕见,应使用M1c分类归类。
  2.5 预后和治疗
  虽然有多个临床因素影响着播散性阑尾黏液性肿瘤病人的预后,但病理分级重复地显示为一个独立的预后因素。高级别(G2或G3)黏液腺癌病人比播散性低级别(G1,高分化)黏液性肿瘤病人具有明显的差的总生存期。播散性低级别(G1,高分化)黏液性肿瘤病人的总的5年总生存率为60-90%,估计的10年总生存率约50%。高级别(G2,中分化)黏液腺癌病人总的5年和10年总生存率分别为30-60%和20%-30%。高级别(G3,低分化)黏液腺癌伴印戒细胞的病人总的5年和10年总生存率分别为10%-40%和10%-20%。
  IV期(播散性)低级别(G1,高分化)肿瘤病人最常采用细胞减灭术(CRS)和HIPEC治疗(表4)。重要的是,全身化疗对IV期低级别(G1,高分化)黏液性肿瘤病人是无效的,强调了肿瘤分级评估在治疗方法上的重要性。相反,对于IV期G2或G3黏液腺癌病人,全身化疗显示可提高总生存期。IV期高级别(G2,中分化)黏液腺癌病人常给予全身化疗,目的是在评估肿瘤对全身化疗的反应后选择CRS-HIPEC方法减小肿瘤体积。IV期高级别(G3,低分化)黏液腺癌伴印戒细胞分化的病人如果有证据显示对全身化疗有反应,那么他们也可受益于全身化疗,随后进行CRS-HIPEC治疗,病人则被视为有可手术切除的疾病。不可切除高级别(G2或G3)腺癌病人常单独采用全身化疗进行治疗。
  3  腹膜疾病分类的挑战
  3.1  低级别(G1)与高级别(G2)疾病的区分
  细胞结构上的非典型性呈一个连续性方式表现,任何试图将非典型性分层为明确的类别可导致诊断上的挑战。低级别(G1)与高级别(G2)疾病的区分通常虽然是直接的,但有些病例证实存在于这两种组织学级别之间的特征,难以明确归类。两种常见的挑战性情况包括:(1)主要呈低级别肿瘤的病例伴有局灶性细胞学非典型增加的镜下区域,这可能会考虑高级别病变的成分,但不能满足高级别细胞学形态的诊断标准(表10);(2)主要呈低级别肿瘤的病例伴有镜下可疑浸润区域。Davison等研究发现12%低级别肿瘤或者有镜下可疑浸润区域或者核的非典型性超过了典型的低核级别但由于该区域占肿瘤<10%而不足以明确标记为高核级别。这种亚组病人可能对应于Bradley等描述的PMCA-I。Bradley等确定了20例PMCA-I的病人,发现PMCA-I病人与DPAM病人在总生存率上没有明显差异。同样,在Davison及其同事的系列研究中,他们发现具有镜下可疑浸润区域或核的非典型性超过了典型的低核级别但不足以明确标记为高核级别的病人与低级别黏液性肿瘤病人在总生存率上没有明显的差异。
  基于Davison及其同事的研究结果,应该谨慎地将具有镜下可疑浸润区域和/或局灶性核非典型性超过典型低级别细胞学形态,而其他方面为典型低级别形态的病例分类为低级别(G1,高分化)为主伴局灶性增殖增加区域,并对支持这种诊断的组织学特征提供一个描述性备注。实际上,在多于1个镜下病灶内如果有明确的高级别细胞学特征和/或破坏性浸润,则该肿瘤应归类为高级别(G2)。
  免疫组织化学在评估腹膜内疾病肿瘤分级中的作用的文献数量较少。Davison等评估了SMAD4免疫组化在播散性腹膜内疾病中的表达。在该项研究中,SMAD4失表达定义为肿瘤细胞完全不表达而同时伴内对照的非肿瘤性组织表达阳性,而且,正常SMAD4表达指的是肿瘤细胞内核或核和胞质阳性。SMAD4失表达仅见于高级别(G2或G3)腹膜内疾病;所有42例低级别(G1)肿瘤表现为正常SMAD4表达。然而,SMAD4失表达仅见于约20%G2肿瘤和10%G3肿瘤。这样,SMAD4免疫组化染色在诊断上挑战性的病例或许有帮助,因为SMAD4失表达更可能提示高级别(G2或G3)黏液腺癌,但这需要更多的SMAD4在播散性阑尾黏液性肿瘤内表达的研究。重要的是,正常SMAD4表达并不可以排除高级别黏液腺癌的可能。
  3.2  真正印戒细胞分化对细胞变性引起的印戒细胞样形态
  在分级评估涉及到观察者之间重复性的另一个主要问题是印戒细胞分化的评估。漂浮在黏液池内的印戒细胞和浸润周围组织的印戒细胞均被归类为G3级。然而,并没有完全明确需要多少印戒细胞才可以将肿瘤归类为G3级。在Davison等研究中,G2级与G3级的区分占了观察者之间差异的一半以上。虽然在G2和G3级之间区分的观察者之间的一致性高,但通常漂浮在黏液池内的局灶性(<10%)伴印戒细胞样形态者是G2和G3级之间分级不一致的最常见原因(图16)。小灶性印戒细胞样形态的细胞占整个肿瘤<10%最可能代表变性的肿瘤性黏液上皮而不是真正的印戒细胞成分。有争议的是,这些肿瘤应归类为G2级,只有当肿瘤有>10%印戒细胞分化时才应归为G3级。
阑尾黏液性肿瘤的诊断、分级和分期的更新(2)
  图16  A, 这种高级别(G2,中分化)黏液腺癌证实局灶性肿瘤细胞漂浮在黏液内伴印戒细胞样形态(×100)。B, 然而,伴印戒细胞样形态的细胞具有细胞变性改变和占整个肿瘤<10%(×200)。伴局灶性细胞变性改变形成印戒细胞样形态的高级别肿瘤不应该包括在G3级分类中,其预后与高级别(G2,中分化)黏液腺癌相似。
  Sirintrapun等最近的研究结果似乎支持需要>10%印戒细胞分化才能归类G3级。他们分析了播散性黏液腺癌伴“印戒细胞”漂浮在黏液池内与黏液腺癌伴印戒细胞侵犯邻近组织病人的临床结局的差异。对大多数黏液腺癌伴“印戒细胞”漂浮在黏液池内的病例,这些“印戒细胞”占肿瘤负荷<5%。另外,对该研究中所使用的病例复习提示漂浮在黏液内的“印戒细胞”证实为细胞的变性改变,可能不代表真正的印戒细胞。在他们的生存分析中,黏液腺癌伴印戒细胞侵犯周围组织的病人与播散性黏液腺癌伴局灶性“印戒细胞”漂浮在黏液池内的病人相比,有明显短的总生存期(平均总生存期,0.5年对2.4年)。播散性黏液腺癌伴局灶性“印戒细胞”漂浮在黏液池内的病人与高级别(G2)黏液腺癌不伴印戒细胞的病人具有相似的总生存期。这些发现提示高级别肿瘤伴局灶性细胞变性改变形成印戒细胞样形态不应该包括在G3级分类中,与高级别(G2,中分化)黏液腺癌具有相似的生存期。
  3.3  原发和腹膜疾病分级的不一致性
  原发性阑尾黏液性肿瘤和腹膜内疾病之间分级存在不一致性,导致分类和诊断报告复杂。AJCC第8版没有完全明确在原发和腹膜内疾病肿瘤分级不一致情况下总的分级如何确定。然而,PSOGI参与者建议腹膜内疾病的分级应适用于分期,因为腹膜内疾病的分级更可能影响病人预后。分级不一致的最常见情况是原发性LAMN(G1,高分化)伴腹膜内疾病证实存在明确的高级别细胞学形态,该细胞学形态足以诊断腹膜内高级别(G2,中分化)黏液腺癌。在这种情况下,总的分级应标记为G2。另一种情况是腹膜内疾病完全为低级别(G1,高分化),但原发性肿瘤证实有局灶性高级别细胞学而无侵袭性浸润。在这种情况下,谨慎的做法是送检腹膜内疾病的其他组织学切片来评估明确高级别细胞学区域。如果腹膜内疾病内无高级别细胞学细胞学形态,基于腹膜内疾病更可能影响预后,则总的分级应为G1。当原发性和腹膜内疾病都显示印戒细胞分化时,在G3黏液腺癌伴印戒细胞内存在分级不一致是少见的。
  3.4  小活检样本中的分级评估  
  全身化疗是高级别(G2或G3)腹膜内疾病病人的典型治疗方法,而它们常在腹膜内黏液积聚的小活检样本中诊断。在小活检样本中进行肿瘤分级评估可能具有挑战性。我们曾经遇到多例在开始的小的腹膜活检上评估的分级与随后的CRS外科切除标本上最终的肿瘤分级不一致。在这些病例中,开始的小的腹膜活检标本仅有低级别(G1)肿瘤区域。重要的是要认识到高级别(G2,高分化)黏液腺癌可能存在低级别和高级别细胞学形态的混合。这样,小的腹膜活检标本上的肿瘤分级应该考虑为暂定的分级,特别是如果为低级别(G1),病理报告中应该增加如果行CRS,则总的肿瘤分级最好在CRS后评估的诊断备注。对于诊断挑战的病例,SMAD4免疫组化在腹膜沉积物的小活检样本中可有帮助,虽然需要更多的SMAD4在播散性肿瘤中表达的研究。SMAD4失表达提示高级别黏液腺癌,然而,正常SMAD4表达不能排除高级别黏液腺癌的可能。
  3.5  肿瘤分级的进展
  罕见情况下,低级别(G1)腹膜内疾病病人在CRS-HIPEC后的无病期间可复发为高级别(G2)腹膜内疾病。Davison等报道7例由G1进展到G2,进展的时间从9到43月。从G1进展到G2的病人与复发性持续性G1疾病的病人相比倾向有较短的肿瘤复发时间。基于阑尾黏液性肿瘤可能有非常的异质性,在当初切除的标本中存在G2疾病的区域而未取材进行组织学检查是可能的。不管如何,重要的是要明白疾病进展可能发生,当初G1腹膜内疾病的病人可进展复发为更加侵袭性的G2疾病。
  4  阑尾黏液性肿瘤的分子学改变
  有限的文献研究分析了阑尾黏液性肿瘤的分子学变化。然而,从分子学改变的角度来看,低级别(G1,高分化)和高级别(G2,中分化)肿瘤是密切相关的。60%-80%播散性G1和G2肿瘤均显示KRAS的外显子2突变。另外,KRAS外显子2突变见于肿瘤发生的早期,因为它们见于约50%-60%Tis(LAMN)中。这些资料提示KRAS突变在阑尾黏液性肿瘤的发生中具有重要作用,但在进展为临床侵袭性高级别(G2)腺癌中可不重要。除了KRAS基因,在约30%-70%播散性G1和G2肿瘤的病例中具有GNAS突变。当GNAS突变被确定,KRAS突变可见于65%-85%病例中。与低级别黏液性肿瘤相比,高级别(G2,中分化)黏液腺癌也累积等位性突变损伤表现为高频杂合性缺失。SMAD4免疫组化也常在高级别(G2)黏液腺癌中失表达。关于病人预后,KRAS和GNAS突变不影响播散性腹膜内疾病病人的预后,然而,SMAD4失表达与较差的预后有关。免疫组化异常的P53表达见于约30%高级别黏液腺癌中,也与较差的总生存期有关。偶尔,播散性阑尾黏液性肿瘤病例将证实有MCL1和JUN扩增和PIK3CA、AKT1和/或APC突变。BRAF突变在阑尾黏液性肿瘤中罕见。
  高级别(G3,低分化)黏液腺癌伴印戒细胞分化的分子生物学仍然大部分未知。Davison等分析了G3级腺癌伴印戒细胞分化,发现KRAS突变的比例低于G2级黏液腺癌(G3肿瘤为19%,而G2肿瘤为72%)。同样,在一项研究中,13例G3级腺癌伴印戒细胞分化中仅有2例(15%)可见有GNAS突变。为了确定分子学改变,需要对这个亚组阑尾黏液性肿瘤进行另外的研究。
  在低级别(G1,高分化)肿瘤中还没有发现缺陷的DNA错配修复和/或高水平的微卫星不稳定(MSI-H)。Taggert等一项研究中发现约3%阑尾腺癌可有缺陷的DNA错配修复和/或MSI-H。然而,缺陷的DNA错配修复和/或MSI-H仅在非黏液性阑尾腺癌中缺陷。37例黏液性肿瘤或14例印戒细胞腺癌中无1例证实有缺陷的DNA错配修复和/或MSI-H。
  结论
  对病理医生来说,最重要的是要知道由PSOGI和AJCC第8版提出的阑尾黏液性肿瘤的诊断术语、组织学标准和分期的新明显的变化,因为它们可能明显影响病人的处理。PSOGI共识分类提出了原发性阑尾黏液性肿瘤的诊断术语和提供了LAMN的刚性诊断标准。另外,AJCC第8版在LAMN中对分期的评估明确了包括预后相关标准的分期。AJCC第8版和PSOGI共识分类强调低级别和高级别腹膜内疾病区分的重要性,并提倡对阑尾黏液性肿瘤采用3级分级评估。这篇综述详细描述了阑尾黏液性肿瘤诊断报告的简化方法,并提供了阑尾黏液性肿瘤分级评估的特异性标准。原发性和腹膜内疾病分级之间的区分可能存在挑战,诊断策略被概述以有助于病理医师对这些困难情况的处理。
  原文出处:Valasek MA, Pai RK. An update on the diagnosis, grading, and staging of appendiceal mucinous neoplasms. Adv Anat Pathol,2018,25(1):38-60.

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责任编辑: 晨凫