良性转移性平滑肌瘤6例临床病理分析

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  【摘要】目的:探讨良性转移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma,BML)的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法:收集6例BML患者的临床病理资料,采用HE及免疫组化EnVision法染色进行组织学观察。结果:6例患者均为女性,年龄33~65岁,均有子宫肌瘤手术史;5例为肺转移,其中伴腹壁转移、伴脊柱转移各1例,另1例为腹股沟转移;镜下为梭形细胞肿瘤,部分病例富于细胞,细胞异型性小,未见明显核分裂象及坏死。免疫表型:SMA、SMMHC、desmin、vimentin、ER、PR均阳性,S-100、CD117、CD34均阴性,Ki-67增殖指数均小于5%;随访患者3例带瘤生存、3例无瘤生存,分别随访18、28、40、31、36、80个月。结论:BML多发于子宫平滑肌瘤手术史的女性患者,肺是其常见转移部位,常同时伴其它部位的转移,病情进展较缓慢,大多数患者生存期较长。
  良性转移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma,BML)是子宫外出现的以良性形态为特征的平滑肌瘤,常有子宫平滑肌瘤或子宫平滑肌瘤手术史,多发于育龄期女性。文献报道以肺脏转移多见,还可出现皮肤、淋巴结、脊柱、肌肉组织、心脏等部位的转移[1]。目前有关其发病机制及生物学行为仍存在争议,文献报道多以个案为主,本文现收集解放军总医院病理科诊断的6例BML,结合临床病理特征、鉴别诊断及治疗等进行分析,为临床和病理医师的诊断、治疗及判断预后等提供参考。
  1 材料与方法
  1.1 材料 收集2008~2015年解放军总医院病理科诊断的6例BML临床资料及手术标本,对其进行复查,包括患者年龄、性别、病史、临床表现、影像学特征、转移部位、治疗及随访。
  1.2 方法 标本采用10%中性福尔马林固定,常规脱水,石蜡包埋,4μm厚切片,HE染色,光镜观察。免疫组化采用EnVision法,一抗ER、PR、Ki-67、vimentin、desmin、SMA、S-100、CD117、SM-MHC、CD34均购自北京中杉金桥公司。所用抗体均为工作浓度,具体操作步骤按试剂盒说明书进行。用已知阳性病例作为阳性对照,阴性对照用PBS代替一抗。
  1.3 结果判定 ER、PR、Ki-67表达定位于细胞核,呈棕黄色颗粒状;SMA、vimentin、desmin、S-100、CD117、SM-MHC、CD34表达均定位于细胞质,呈棕黄色颗粒状。
  2 结果
  2.1 临床特点 6例患者均为女性,年龄33~65岁;5例有子宫肌瘤手术史,1例有血管平滑肌瘤手术史,病程4~16年不等;临床多以出现局部压迫症状或其它肿瘤引起的症状做相关检查时发现;影像学示1例前纵隔及肺部均有占位,1例腹壁及双肺多发结节,2例肺部为多发占位,1例腹股沟占位,1例脊柱及双肺多发占位(表1,图1)。
  2.2 病理特征 镜下均为梭形细胞肿瘤,其中2例部分区域富于细胞,核分裂象少见(<5/10HPF),未见坏死,其余4例细胞异型性小,未见核分裂象及坏死(图2、3)。
  2.3 免疫表型 肿瘤细胞SMA(图4)、SM-MHC、desmin(图5)、vimentin均呈阳性,ER(50%~80%阳性)(图6),PR(75%~90%阳性),CD34血管阳性,S-100、CD117均阴性,Ki-67增殖指数<5%。
良性转移性平滑肌瘤6例临床病理分析
  2.4 治疗及随访 3例患者均进行手术切除,另3例患者部分切除并带瘤观察,其中2例患者行抗雌激素治疗;随访6例患者,其中3例带瘤生存,3例无瘤生存(表1)。
良性转移性平滑肌瘤6例临床病理分析
  3 讨论
  BML临床少见,国内外报道仅有百余例,该肿瘤缓慢生长,无症状,常偶然被发现,其特征为组织学上良性的平滑肌肿瘤“转移”到肺、淋巴结或腹部等部位。
  3.1 临床病理特征 BML绝大多数发生于育龄期女性,发病年龄高峰33~50岁,几乎均有子宫平滑肌瘤病史,尤其是子宫平滑肌瘤剔除史,转移瘤多见于肺,大多数为双侧多发结节,结节大小不等。大部分患者健康体检发现或出现局部刺激、压迫症状而就诊,肺转移者可引起气短、胸痛等症状,右心室转移可引起收缩期杂音,胰腺转移可引起黄疸等。BML发现时间不一,多数是子宫肌瘤手术后1~37年,但也有文献报道子宫肌瘤切除后4周肺内出现转移,结果表明BML可以在极短的时间内迅速发展[2]。Jo等[3]报道1例BML患者除双肺出现转移外,还出现双侧乳腺、骨骼肌及软组织的多处转移。Zhang等[4]报道2例静脉内平滑肌瘤患者双肺出现多发结节,考虑为BML,提示有静脉内平滑肌瘤病史时BML的发病率相对增高,同时应避免因BML的误诊而过度治疗。Ra′s等[5]报道1例BML患者子宫肌瘤手术26年后肺部、子宫旁软组织及阑尾出现多处转移,提示出现转移有可能是不同的转移途径引起的,如通过血液播散到肺、通过种植直接到子宫旁软组织和阑尾,但也不完全排除是相同的转移机制。国内冯敏等[6]报道6例BML患者中肺转移5例,其中伴腰椎转移、淋巴结转移各1例,转移瘤主要表现为双肺多发实性结节,仅1例为囊性。本组患者均为女性,年龄33~65岁,5例有子宫平滑肌瘤手术史,1例有血管平滑肌瘤手术史,发生BML间隔时间4~16年。肺转移5例,其中伴脊柱转移、伴腹壁结节各1例,1例腹股沟占位。转移瘤主要表现为双肺多发实性结节,并常伴其它部位如腹壁、盆腔的转移,然而肺部症状常不明显,多为其它部出现压迫症状或其它肿瘤引发症状就诊时做相关检查被发现。
  3.2 组织学来源 目前,对于BML的组织起源主要有以下几种假说。(1)BML是子宫平滑肌瘤通过静脉内形成瘤栓转移到其它部位,提示其为单克隆子宫肌瘤血行转移的结果,大部分患病女性发病前有子宫肌瘤剔除或子宫全切病史,手术操作增加肿瘤血行播散的可能性。但也有一些病例报道BML与子宫原发肿瘤可以同时被发现,甚至个别被发现在子宫平滑肌瘤发生前,用血行播散学说难以解释该现象[7]。(2)BML属于低度恶性的平滑肌肉瘤,其有一定的侵袭能力。有些学者认为子宫的原发病变原本是具有潜在转移倾向的低度恶性肿瘤,但在这些肿瘤的转移灶中并未见任何恶性肿瘤的组织学特征,认为这些肿瘤在转移过程中,细胞变成熟经历了由恶性向良性的转化过程[8]。(3)外界机械或激素水平的过度刺激引起多部位的平滑肌组织异常增生,有文献报道BML的发生与PR、BCL-2的异常表达及相互作用有关,PR的强表达可能使孕激素的作用加强,同时促进BCL-2蛋白的过度表达,抑制子宫平滑肌瘤细胞的凋亡,使细胞生存时间延长、堆积,导致子宫外平滑肌组织的过度增生[9]。尽管BML可以远处转移,但不同于有侵袭能力的平滑肌肉瘤,BML核分裂象较少,异型性小。(4)细胞遗传学显示3%的子宫平滑肌瘤中均可发生BML,表明BML源于少数具有转移潜能的子宫平滑肌瘤[10]。大多数文献报道该病变是子宫良性平滑肌瘤的转移,子宫原发性平滑肌瘤与BML均表达ER、PR,提示两者均为激素依赖型肿瘤;分子遗传学水平均有染色体19q、22q和1P的缺失和6p21位点的重排。Tietze等[11]报道1例肺多发性BML,分析显示肺部肿瘤与子宫肿瘤有共同的单克隆起源,说明肺内病变是子宫肌瘤转移的结果。发生于子宫以外的原发平滑肌瘤绝大多数ER均阴性,仅少数子宫以外的平滑肌肉瘤中ER呈弱阳性,而BML大多数ER呈阳性。向锦等[12]报道患者腹壁原手术切口及盆腹腔播撒种植转移均支持子宫平滑肌瘤能发生转移,很多分子生物学研究如CGA重复序列多态性检测及X染色体活性分析,以及它们均具有19q和22q染色体末端缺失也支持肺部平滑肌瘤与子宫平滑肌瘤具有同源性。本组6例中5例有子宫平滑肌瘤、1例有子宫血管平滑肌瘤手术史,镜下组织学形态及免疫组化特点均支持起源于子宫平滑肌组织,由于组织来源及良恶性质仍存在争议,需引起临床对该病的足够重视。
  3.3 诊断及鉴别诊断 BML患者多无明显临床症状,影像学表现无特异性,易误、漏诊。疾病的诊断需结合形态、既往病史、影像学及免疫组化。免疫组化肌源性标记及ER、PR均阳性,Ki-67增殖指数较低(阴性或<5%);需与以下疾病鉴别。(1)平滑肌肉瘤:属于富于细胞的肿瘤,大体呈鱼肉状、均质,类似浸润性生长,镜下主要诊断参数为中-重度细胞核异型,核仁明显;肿瘤细胞凝固性坏死;核分裂象活跃,通常大于10/10HPF;病理诊断需综合分析各项诊断参数,如果出现其中2种情况即可诊断。(2)神经鞘瘤:特别是肿瘤发生在脊柱时,需与之鉴别,神经鞘瘤一般有包膜,常呈栅栏样排列,细胞低密度区域与高密度区域交错排列,局部细胞核可呈多形性,也可伴囊性变,肿瘤内厚壁血管明显,免疫组化100一般阳性。(3)间质瘤:大部分为梭形细胞肿瘤,大体及组织学与平滑肌瘤类似,组织学形态也可表现多样,一般CD117、Dog-1均阳性,结合免疫组化可资鉴别。(4)肺淋巴管肌瘤病:2个主要病变为多数囊和不成熟的平滑肌增生,BML一般囊性不常见,结节常比肺淋巴管肌瘤病大,肺淋巴管肌瘤病免疫组化除显示平滑肌分化外,还表达HMB-45。(5)低级别子宫内膜间质肉瘤伴平滑肌和肌纤维母细胞分化:低级别子宫内膜间质肉瘤肿瘤细胞类似增殖期子宫内膜间质细胞,薄壁螺旋小动脉丰富,伴平滑肌和肌纤维母细胞分化时,易与BML混淆,一般低级别子宫内膜间质肉瘤CD10呈阳性,肌源性标记阴性。(6)孤立性纤维性肿瘤:典型表现为无特征性结构,特点是细胞稀疏区和细胞密集区共存,被纤维间隔分隔,具有鹿角状血管,密集区有梭形细胞构成,呈人字形或席纹状排列,稀疏区可胶原化,免疫组化标记CD34、CD99及BCL-2常阳性。本组6例患者肿瘤组织均为灰白色,质硬,低倍镜下瘤细胞由梭形细胞构成,呈束状、漩涡状及编织状排列,局部区域富于细胞,肿瘤细胞形态较温和,高倍镜下肿瘤细胞异型性小,胞质嗜伊红色,细胞核呈杆状及类圆状,染色质均匀,未见明显核仁,核分裂象#2/10HPF;未见坏死,转移部位的肿瘤与子宫原发性肿瘤具有相似的组织病理形态学特征。6例患者免疫组化结果显示Ki-67增殖指数均小于5%,ER、PR的阳性率为50%~90%,提示该肿瘤的增殖活性低。
  3.4 治疗及预后 目前BML的治疗尚缺乏统一的标准,对于有手术适应症的患者应以手术完整切除为主,如果对于不能耐受手术,或者有生育要求的年轻女性,激素治疗也是有效的手段,如药物卵巢切除(LH-RH抑制剂)、抗雌激素治疗(如ER阻滞剂或芳香酶抑制剂),并且注意监测激素水平变化、肿瘤有无复发及新发病灶[13]。激素治疗是建立在BML有激素受体前提下,研究发现切除卵巢、外源性雌激素的去除及怀孕均可使BML发生退变。长效促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物加芳香酶抑制剂亦是较好的治疗方案,GnRH的类似物通过减少GnRH受体的数目、灵敏度和显著降低雌激素水平,抑制垂体促性腺激素的合成,芳香化酶抑制剂通过抑制或灭活芳香化酶,抑制雄激素向雌激素的转化,使雌激素合成进一步减少[14]。苗英等[15]报道1例患者楔形切除肺组织确诊为BML后,行双侧卵巢切除并口服芳香化酶抑制剂,随访患者肺部多发结节似有减少,病情比较稳定。文献报道与预后有关因素:BML发生的时间间隔长、多病灶小于3个、肿瘤组织含中等量的血管、激素受体阳性率高者预后较好[6]。文献报道1例患者胸椎及肺占位切除后诊断为BML,9个月后再次出现转移,提示BML术后有可能再次出现转移,需定期随访,密切观察病情变化[16]。Miller等[17]报道10例肺BML患者,7例切除部分病灶后未进行任何治疗,随访发现1例肺部结节轻微增多,但无临床症状,其余6例比较稳定;3例患者进行激素治疗,随访发现1例肺部结节增大,其余2例基本稳定,提示BML进展比较缓慢。本组6例患者中3例均进行手术切除,3例部分切除并带瘤观察,其中2例患者抗雌激素治疗。随访结果显示3例带瘤生存(肿瘤生长较缓慢),3例无瘤生存,提示BML预后均良好。个别激素治疗患者主诉心烦、面部潮红等症状,有可能是药物副作用,建议密切观察病情。
  综上所述,BML预后较好,多发于有子宫平滑肌瘤手术史的育龄女性,肺部是最常见的受累器官。当身体某部位尤其是肺部出现肿块或多发占位时,需考虑该病的可能,确诊需结合病史、影像学、病理组织学及免疫组化检测。目前,对于BML的组织学起源及性质还存在较大的争议,有待于积累更多病例进行分析和长期随访。
  参考文献:略
责任编辑: tanlin
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