混合细胞型肝癌的临床病理分析

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  【摘要】目的:探讨混合型肝细胞-胆管细胞癌(combined hepatocellular carcinoma-cholangio carcinoma,cHCC-CC)的临床病理学特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后。方法:回顾性分析24例cHCC-CC的临床病理学、影像学、免疫表型特征及治疗,并复习相关文献。结果:24例cHCC-CC中,男性18例,女性6例,年龄36~68岁,平均54.38岁。肿瘤位于肝右叶15例,肝左叶6例,肝左叶及右叶1例,肝尾叶及左外叶1例,弥漫性肝结节肿瘤1例。眼观:肿瘤质地和切面色泽与肿瘤所含成分有关。镜检:cHCC-CC经典型可见2个区域即肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和胆管细胞癌(cholangio carcinoma,CC)区域相互混杂分布或移行分布,另见3例伴干细胞特征———细胆管癌(cholangiolocellular carcinoma,CLC)型。免疫表型:HCC区域主要表达CD10、CK8、Hepatocyte及CD10,CC区域表达CK7及EMA,CLC表现为中间型肝细胞免疫表型。结论:cHCC-CC的临床表现无特异性,术前诊断较困难,需结合病理学特点、影像学特征及免疫表型诊断;首选的治疗方法是手术完整切除肿瘤。
  肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌中最常见的类型,其次为肝内胆管上皮细胞来源的胆管细胞癌(cholangio carcinoma,CC),同时包含HCC和CC两种成分的混合型肝细胞-胆管细胞癌(combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma,cHCC-CC)临床较少见,占原发性肝癌的0.4%~14.2%[1]。其临床表现无特异性,多数患者以上腹部胀痛不适、纳差、黄疸、皮肤瘙痒、肝脏肿大等就诊。目前,cHCC-CC的细胞起源、影像学及血清学诊断、临床病理特征等尚不清楚。本文回顾性分析24例cHCC-CC的临床病理资料、影像学及免疫表型特征并复习相关文献,旨在进一步提高对cHCC-CC的诊治水平。
  1 材料与方法
  1.1 材料 收集2008年12月~2016年6月安徽医科大学第二附属医院诊治的24例cHCC-CC,男性18例,女性6例,年龄36~68岁,平均54.38岁。其中肝右叶肿瘤切除15例,肝左叶肿瘤切除6例,肝左叶及右叶肿瘤切除1例,肝尾叶及左外叶肿瘤切除1例,肝结节及肝门淋巴结活检1例,标本均经术后病理检查证实,并同时收集所有病例的临床、血清学及影像学和病理学资料。
  1.2 方法 标本均经10%中性福尔马林固定,石蜡包埋切片,行HE及免疫组化EnVision两步法染色,抗体包括CK7、CK8、AFP、Hepatocyte、CD10、EMA,均购自福州迈新公司。
  2 结果
  2.1 临床特点 24例cHCC-CC中15例有乙型肝炎病史(62.5%),1例丙肝抗体阳性(4.1%),20例合并肝硬化(83.3%),其中血清学检查示AFP水平升高11例(45.8%),CA199水平升高4例(16.6%)。临床诊断术前大多考虑为原发性HCC,部分考虑为CC,术前均未诊断为cHCC-CC。
  2.2 影像学表现 24例cHCC-CC术前均行彩超和增强CT检查,彩超表现为肝内出现单个或多个不均匀高回声团块,也有低回声、混合回声或等回声型,肿瘤内部和边缘可见丰富血流信号。本组大多病例超声回声强度介于HCC、CC、CLC之间。CT平扫可见分叶状或类圆形密度不均匀肿块,部分病例合并肝硬化征象(图1)。增强CT表现不一:(1)快进快出型,动脉期强化明显,多为不均匀强化,门脉期和延迟期廓清。(2)慢进慢出型,动脉期呈周边环形强化或强化不明显,延迟期向心性充填样强化表现。(3)此起彼伏型:即同时有HCC和CC的强化表现,动脉期癌灶呈结节状或团块状强化,门脉期和延迟期逐渐延向肿瘤内部,肿瘤中央坏死区始终无强化,在不同的增强时相中,同一肿块内不同肿瘤成分表现为“此起彼伏”。
  2.3 病理检查 眼观:肿瘤与周围正常肝组织边界清楚或不清,肿瘤质地和切面色泽与肿瘤所含成分有关,以HCC区域为主时呈灰黄色,质软(图2)。以CC区域为主时呈灰白色,质地相对较硬。镜检:(1)cHCC-CC经典型大多可见2个区域,粗小梁索状和假腺样结构HCC区域,癌组织呈典型肝细胞样分化,丰富嗜酸性胞质,细胞核圆形,血窦丰富,少部分伴胆栓形成(图3A)。CC区域可见中~低分化的异型腺体排列成不规则腺管状和实性条索结构,间质纤维组织增生。(2)24例cHCC-CC中可见3例cHCC-CC伴干细胞特征———细胆管癌(cholangiolocellular carcinoma,CLC)区域:其形态学特征腺体呈狭小腔隙状和“鹿角状”生长方式,伴显著的纤维间质增生(图3B),肿瘤细胞体积较小,胞质嗜碱性,胞质稀少,核深染,卵圆形,肿瘤腺体周围富含透明间质。
  2.4 免疫表型 肿瘤中HCC、CC、CLC区域中的免疫组化标志物表达各具特点而又相互交叉,其阳性强度及定位分布不同(表1)。HCC区域中半数病例AFP呈胞质阳性,CC区域中所有病例AFP均未见表达(图4)。HCC区域中CK7仅少数呈胞膜阳性,CC区域中所有病例CK7呈胞质阳性(图5)。HCC区域中多数病例CK8呈胞质阳性,CC区域中仅2例CK8呈胞质阳性(图6)。HCC区域中半数病例Hepatocyte呈胞质颗粒状阳性,CC区域中Hepatocyte呈阴性(图7)。HCC区域中CD10呈特征的细胞间小梁状、分支状及逗点状着色,CC区域中CD10呈阴性(图8)。CC区域中EMA呈肿瘤细胞膜、质强阳性,HCC区域中EMA呈部分肿瘤细胞膜、质弱阳性(图9)。肝内CLC中EMA阳性定位于管腔面(图10)。
混合细胞型肝癌的临床病理分析
混合细胞型肝癌的临床病理分析
  3 讨论
  cHCC-CC临床较少见,殷欣等[2]报道7656例原发性肝癌中,其仅占1.5%。cHCC-CC临床表现类似于HCC或CC,仅依靠临床体征、血清学及影像学检查难以确诊。本组患者均以上腹部胀痛不适、纳差等入院,均在术后病理得以明确诊断。
  3.1 临床特点 患者以上腹部胀痛不适、纳差、黄疸、皮肤瘙痒、肝脏肿大等就诊。cHCC-CC经典分型为三类:(1)分离型,HCC和CC在2个或2个以上孤立癌灶中。(2)碰撞型,HCC和CC在同一瘤体中紧密相邻,并互相融合形成移行过渡区。(3)混杂型,HCC和CC成分相互参杂生长。目前,多数研究认为cHCC-CC组织学发生机制尚不清楚,有可能独立起源于HCC或CC。WHO(2010)肝癌组织学分类[3]认为在肿瘤组织内见不同比例、不同分化程度、成分关系紧密的HCC和CC,应引起重视。除上述经典型cHCC-CC,cHCC-CC伴CLC也越来越受到更多的关注;其可与HCC和CC同时存在,目前倾向于其来自肝脏祖细胞(hepatic progenitor cells,HPC),而非小叶间胆管起源。WHO(2010)消化肿瘤分类将CLC重新划分为混合型肝癌中的一种亚型即“混合型肝癌伴CLC型”[4]。本组患者男性18例,女性6例,62.5%有乙肝病史,45.8%的AFP升高,16.6%的CA199升高。其中1例CLC型有HCV感染。林佳锐等[5]报道约25.7%的cHCC-CC中HBsAg、CA199、AFP同时性,20%的cHCC-CC中CA199和HBsAg同时阳性,两者相加占50%。本组中HBsAg、CA199、AFP均阳性者仅3例(12.5%),CA199和HBsAg均阳性者仅4例(16.6%),与上述报道不尽相同,可能与本组病例数较少有关。
  3.2 影像学特点 cHCC-CC的影像学诊断难以与HCC或CC鉴别,超声多表现为不均匀高回声团块,也有低回声、混合回声或等回声型,肿瘤内部和边缘可见丰富血流信号。CT平扫为密度不均匀肿块,增强CT表现受肿瘤细胞内HCC和CC的成分比例及肝间质纤维化严重情况影响较大,动脉期多为不均匀强化,呈周边环形强化或强化不明显,门脉期和延迟期廓清或向心性充填样强化表现。有时在不同的增强时相中,同一瘤体内不同肿瘤成分表现为“此起彼伏”[6]。本组24例中“快进快出”、“慢进慢出”及“此起彼伏”3种类型均有表现。术前通过增强CT、超声提示肝脏占位,多诊断为原发性HCC或CC。故在超声及CT发现肝脏不均质占位,同时有血AFP、CA199水平均升高时应高度怀疑cHCC-CC。
  3.3 组织学特征 cHCC-CC易误诊为HCC或CC,应进一步进行组织形态学分型,判断HCC和CC之间分布及所占比例。HE染色镜下显示腺管样排列的CC和呈粗梁状及假腺样排列的HCC,且两种成分混杂存在。在同一镜下可见移行过渡区域,其中HCC区域可呈梁索状、腺泡样、假腺管样或实体状排列,并可见胆小管形成。肿瘤细胞胞质较丰富、嗜酸性,胞质内可见脂肪空泡或抗胰蛋白酶小球,细胞核呈圆形且核仁明显。在CC区域表现为异型腺体呈腺管样或条索状在纤维间质中浸润性分布,癌细胞胞质淡染并可产生黏液。在HCC和CC移行过渡区域可见体积相对较小、卵圆形的癌细胞,细胞核深染且核质比大,呈实性巢状、小梁状或带状排列伴丰富的透明样间质区域即CC成分。cHCC-CC免疫组化标记Hepatocyte、AFP、CD10、CD117、EMA、CK7、CK8、CK18和CK19可在不同肿瘤分化区域中呈阳性,CLC表现为中间型肝细胞的免疫表型,即同时表达HCC及CC免疫组化标记。
  Kim等[7]发现cHCC-CC的组织学特征介于HCC和CC之间,发现其绝大多数均表达CC免疫组化标志物(CK7或CK19)和(或)HCC免疫组化标志物(AFP或Hepatocyte),且也同时亦表达c-Kit,所以进一步推测cHCC-CC可能起源于肝卵圆细胞。在分子表型方面,cHCC-CC组表达AFP与HCC组接近,且显著高于CC组;cHCC-CC中表达CK7或CK19与CC组较接近,又明显高于HCC组。提示cHCC-CC同时具有HCC和CC的免疫表型特征。进一步行免疫组化染色发现HCC成分中Hepatocyte、pCEA、GPC23均阳性,在CC成分中则可见CD10、EMA、CK7、CK8、CK19均阳性;与本组的免疫组化标记结果基本相符。cHCC-CC伴CLC型可与HCC和CC同时存在,其具有肝细胞分化并可表达肝细胞和胆管上皮细胞标志物,CLC型的病理特征及其与HPC之间的关系尚不明了。CLC肿瘤细胞体积小,胞质嗜碱性,高核质比,核深染,卵圆形,肿瘤细胞呈狭长的索状,相互融合呈“鹿角状”生长方式。肿瘤腺体周围富含透明间质,其间有大量淋巴细胞浸润。HPC可以分化可被异常激活分化为HCC和(或)CC[8]。CLC由3种不同的组织学区域组成:HCC、CC和CLC区,这些不同区域表现为自身独特的表型,同时又相互移行过渡[9]。本组胆管上皮细胞/HPC的标志物EMA在CLC型中均阳性,阳性定位于管腔面。
  3.4 诊断、治疗及预后 目前,cHCC-CC的细胞起源、影像学及血清实验室特点等尚未完全明了;术前诊断cHCC-CC极其困难。由于cHCC-CC同时包含HCC和CC两种肿瘤成分,且两种成分构成比和肿瘤分化程度存在个体差异,影像学如彩超、CT、MRI无特征性表现。绝大多数诊断为原发性HCC或CC而进行手术治疗,通常以术后病理检查并结合免疫组化标记结果确诊。因此,临床应结合乙肝病史、上腹部胀痛不适、肝脏肿块、影像学和血清学AFP和CA199等协助诊断。由于cHCC-CC中有CC存在,其侵袭力强,更易出现淋巴结及远处转移,术中应尽量行肝门区广泛淋巴结清扫。谢于等[10]报道cHCC-CC的5年生存率为68%,明显低于CC组的21.3%和HCC组的409%,cHCC-CC在HBsAg、AFP水平升高与HCC相近,区域淋巴结转移与门静脉受累又与CC相似。Yin等[11]发现cHCC-CC患者血清AFP升高,远高于CC组(13.7%),而稍低于HCC组(66.5%)。其报道亦发现cHCC-CC组与HCC组相比,血管侵袭力差异无显著性,但明显高于CC组,差异有显著性。Yin等[11]报道cHCC-CC患者淋巴结转移发生率(13.2%)介于HCC组(2.1%)和CC组(21.4%)之间。cHCC-CC治疗方式仍以手术切除为主,手术适应征与HCC类似。术前充分评估患者全身情况、肝脏Child分级、肿瘤大小及与门静脉、肝静脉的关系等。由于cHCC-CC组织内缺乏血管而含多纤维成分,所以cHCC-CC对肝动脉化疗栓塞术等介入治疗方法不敏感,而肝移植对cHCC-CC的治疗相关报道甚少,其效果尚不明确,目前外科手术仍是治疗cHCC-CC的首选方式,特别是对无明显肝硬化者,手术还可以治疗其肝脏潜在局部病变[12]。cHCC-CC易肝内早期复发[13],肝脏肿瘤采用R0切除与R1切除相比,术后总体生存率差异无显著性,但对于R0切除术后无瘤生存率明显高于R1切除,提示R0切除可能会改善患者无瘤生存时间及延迟复发。鉴于cHCC-CC在侵袭性上趋向于CC,故推荐术中常规行淋巴结清扫术。影响cHCC-CC预后的因素包括肝硬化、肿瘤大小和数目、区域淋巴结转移、门脉癌栓、肿瘤分化程度以及根治性切除率等。
  总之,cHCC-CC的临床特征不典型,预后较差且易误诊,术前诊断十分困难,诊断时需结合影像学、血清实验室检查及免疫表型等,HE染色并结合免疫组化标记结果是明确诊断的标准。cHCC-CC侵袭性强并易侵犯门静脉和发生胆管周围浸润,易早期肝内复发,手术是目前治疗cHCC-CC的首选方式,术中行R0切除及区域淋巴结清扫可改善患者的无瘤生存期。
  参考文献:略
责任编辑: tanlin
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