姜文奇:精准医学时代的淋巴瘤的分子诊断与治疗

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  恶性淋巴瘤是一类异质性很强、病理分型复杂,生物学行为和临床转归千差万别的恶性肿瘤。近几年来,随着对淋巴瘤的生物学及遗传学的研究不断深入,淋巴瘤的诊断和治疗亦发生了很大的改变。在WHO2008分类的基础上,淋巴瘤WHO2016新分类纳入了临床、形态学、免疫表型和分子遗传学的标准,进一步细化产生了许多新的亚型。
  随着NGS技术应用,分子诊断逐渐开始在淋巴瘤精准诊疗中发挥重要作用,越来越多的分子特征作为淋巴瘤鉴别诊断的标志。例如:2016WHO分类中提到约1/2 CCND1阴性MCL患者具有CCND2易位,伙伴基因常为IGK或IGL,可用于诊断。 BRAF V600E突变可作为HCL的鉴别诊断标志;MYD88 L265P存在于90%以上的WM患者中;而对DLBCL进行COO分类已正式列入2016版DLBCL分类要求。
  由于GEP仍不能在临床常规开展,可考虑应用IHC的分类法进行替代,其中基于CD10、BCL6、IRF4/MUM1的Hans分法是最常用进行COO分类的IHC方法。而NGS研究发现体细胞突变存在于所有DLBCL亚类,GCB和ABC型突变基因谱存在一定差异。这些改变都可能成为将来靶向治疗的重要参考因素。
  明确初诊淋巴瘤患者的危险度分层、预测预后、识别高危患者,对于指导个体化治疗有着关键作用。随着研究的深入,已经有众多的分子异常被认识到在淋巴瘤预后分层中有重要临床价值。例如MYC, BCL2,BCL6 重排状态,即所谓"双次打击"或"三次打击"淋巴瘤为 DLBCL重要预后指标。同时也认识到,TP53、NOTCH1、SF3B1、ATM和BIRC3基因突变具有潜在临床意义。
  淋巴瘤精确诊断的目的是指导精准的个体化治疗。随着基因组学技术的应用,研究发现不同基因突变在特定的亚型中富集,这也为淋巴瘤的靶向治疗和药物研发提供了方向。基因表达谱和二代测序技术的应用对NHL免疫机制的研究和靶向免疫治疗都起到了巨大的促进作用。
  近几年来肿瘤治疗领域的重大进展莫过于免疫治疗。在淋巴瘤中免疫治疗也取得了可喜的进展,例如明星药物CAR-T细胞免疫治疗的研究和免疫检查点抑制剂在淋巴瘤中的应用。其中PD-1抑制剂Pembrolizumab 和 Nivolumab已获批应用于R/R HL,而在NHL 如DLBCL,FL 和MF,PTCL中,Nivolumab展现出一定的疗效。研究表明,只有在PD-L1高表达的情况下,PD-1抑制剂才能获得较好的疗效。PD-L1过表达可见于HL、PMBL、EBV+DLBCL、T细胞富集DLBCL、非生发中心DLBCL以及NK/T细胞淋巴瘤中。
  总而言之,在精准医学时代,淋巴瘤的基因分析和分子诊断越来越重要。高通量测序可以在单次检测中分析鉴定全景基因的多种变异,有助于指导淋巴瘤的临床诊断、预后分析和治疗决策。可以预测,在下一个十年基因测序将被广泛应用于淋巴瘤的临床诊疗, 将来的研究重点是基于患者的基因变异设计更精准的个体化治疗。涉及基因表达谱和二代测序技术在淋巴瘤方面的应用和在精准治疗的国内外最新进展,非常值得我们关注期待。因为:“只有真正懂得,才会科学选择!”
责任编辑: 奶糖
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