精准医学时代的肝癌外科治疗

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  摘要
  精准医学目前广受关注,对各类疾病尤其是肿瘤的诊断与治疗具有极大的推动作用。外科手术在肝癌治疗中具有举足轻重的地位,而"精准肝切除"代表目前肝脏外科前沿手术理念。利用精准医学的理念和技术手段进一步推动肝癌外科革新,完善肝脏外科治疗手段和模式,丰富"精准肝切除"的内涵,实现肝癌精准评估,早期预警及降低术后肝癌复发转移,挖掘分子靶向治疗标志物,从而改善肝癌外科治疗患者的整体预后,是目前肝癌外科的首要任务。
  精准医学是以个体化医疗为基础,随着基因测序技术以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的,是一种在充分考虑个体间差异的前提下针对个人或特定人群疾病开展的诊断、治疗、预防及康复等医学新模式,是个体化治疗的延续和发展,同祖国医学"同病异治、异病同治"的精辟论断不谋而合。
  我国是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,简称肝癌)大国,肝癌发病率位列全世界第5位,死亡原因位列第3位,其中以35~65岁中年人为主,男性多见。目前手术切除仍为肝癌治疗的首选方式,但肝癌手术切除率低且术后转移复发率高。
  近年来肝癌外科的发展进入"精准肝切除"时代,已不再单纯追求外科技巧的改进,肝脏储备功能、肿瘤可切除性的精确评估、肿瘤生物学对外科治疗的影响以及肝癌复发转移的干预等方面成为肝脏外科领域的研究新热点。
  由于肝癌的复杂性、个体的差异性以及各类临床技术的局限性,目前肝癌诊断与治疗策略仍停留于客观检查评估与经验分析相结合的阶段。因此,在精准医学的时代背景下,借助精准医学的理念和现代生物医药及肝脏外科的技术革新,有望为肝癌临床诊断与治疗提供新思路。
  一、精准医学的概念
  "精准医学"计划在2015年经美国国情咨文提出后,迅速在全球受到广泛关注。精准医学以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、转录组等相关成果,为患者量身设计最佳治疗方案,以期获得最大疗效和降低不良反应,是一种基于患者"定制"的医疗模式,具有精确、准时、共享和个体化四大特征。
  虽然基因测序技术进步极大地推动了精准医学发展,但是将精准医学简单等同于基因测序是极大的认知错误;测序只是实现精准医学的手段,为制订临床治疗决策提供参考,而精准医学的核心仍是以患者为中心的个体化诊断与治疗模式。
  在这种模式下,医疗的决策、实施等均在基于大规模患者样本的数据基础上,通过有机整合患者自身的遗传、分子或细胞学信息,结合临床病理因素和现有治疗手段,针对每一位患者个体而制订的。因此,精准医学不仅只是涵盖基因测序指导临床用药,还应理解为临床治疗精准化。
  二、精准医学时代的肝癌外科治疗
  肝癌是极其复杂、有高度异质性、需要多学科综合管理的疾病,手术切除仍是肝癌目前最为有效的治疗方法,在肝癌治疗中具有不可替代的地位。肝癌外科治疗技术和观念不断革新:通过精确的术前评估、精准的外科操作彻底清除病灶、最大限度地控制手术出血和全身性创伤,术后个体化管理降低手术并发症发生率,提高手术切除率,促进患者康复。
  在精准医学时代背景下,应探讨如何以个人基因组信息结合其他组学成果结合"精准肝切除"为行肝癌外科治疗患者服务,借此制订精准化手术方案,针对性强、特异性高的术后抗复发转移综合治疗措施,实现对疾病全方位的精准化管理,达到延长患者生存时间、提高其生命质量的最终目标。
  1、术前评估的精确化
  精确的术前评估是成功施行肝脏手术的关键。如何在肝脏储备功能和手术计划之间获得平衡,在追求病灶彻底清除的同时保证剩余肝脏结构的完整性和功能体积的最大化是肝脏手术术前评估的重点。
  我国肝癌患者多数合并肝硬化,肝脏储备功能受损严重,术前进行肝脏储备功能的准确评估是精准肝脏外科的基本要求,需要进行包括肝硬化情况、肝功能Child-Pugh分级、吲哚菁绿滞留率和99Tcm-GSA显像技术等多维度的参数分析。
  现代医学影像学技术使肝脏外科医师术前了解肝内解剖结构和病灶形态成为可能;超声、CT、MRI等多种影像学检查手段的综合应用能够精确评估肝脏病变范围,同时准确了解肝内复杂管道系统的分布、走行、变异及其与病灶的毗邻关系,为肝脏病灶可切除性的判断、手术适应证的选择和手术方案的设计提供重要参考。
  将计算机辅助数字化外科技术应用于肝脏外科临床,可以将个体的肝脏断层图像数据重建成数字化三维可视化肝脏模型,模拟再现肝内脉管系统和病灶空间关系,精确计算剩余肝脏体积,结合虚拟现实技术制订、比较、筛选和优化手术方案,实现进行虚拟肝切除。
  因此,肝脏储备功能评估结合计算机辅助的肝体积精确测量,为确定肝切除安全限量和适当肝切除范围提供了可靠依据,有助于提高肝癌的手术切除率,降低手术死亡率和围术期并发症发生率。
  2、外科手术的精准化
  "精准肝切除"这一外科理念及其派生出的理论和技术体系,具有确定性、预见性、可控性、集成化、规范化和个体化六大特征。术前精确评估能保证肝切除术的确定性、预见性和可控性。由于肝内解剖结构不仅复杂且因人而异,因此,精细化的手术解剖和规范化的手术方式是保证肝脏手术成功的基础,针对不同的患者选择个体化的手术方式也极为关键。
  对于不能切除的肝癌或巨大肝癌,降期切除或联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)可使以前不能治愈的晚期肝癌患者获得治愈的机会。
  而结合三维重建技术,可在术前准确重建肝内解剖及肿瘤定位,保证完整切除肿瘤并最大限度保留剩余肝脏结构和功能,对巨大肝癌手术和ALPPS有重要价值。
  肝切除术中应精细化肝门解剖、个体化肝门阻断、超声刀精准肝叶切除,保护脉管结构完整性并减少出血量;术后结合患者个体体质,可实施加速康复外科策略,减少围术期并发症的发生,促进患者恢复。肝移植作为另一种根治性治疗方式,其关键在于制订精准的标准来选择供、受者。
  目前国际通用的标准主要有米兰标准、匹兹堡标准、加利福尼亚大学(UCSF)标准和Up to 7标准,其中米兰标准应用最广;国内学者尝试根据中国人肝癌的特点,扩大了肝移植标准,如上海复旦标准、杭州标准和华西标准,但尚未统一,有待多中心协作研究获得高级别的循证医学证据从而精准选择适合移植的患者。
  活体及劈离式肝移植可增加肝脏供者,但供者年龄、供肝脂肪变性、缺血再灌注损伤及门静脉过度灌注等可影响移植术后减体积移植肝的再生;制订针对上述因素的评估标准有助于实现活体及劈离式肝移植供者精准选择,提高成功率。因此,精准医学对肝癌手术治疗的影响体现在以每位患者个体为核心的外科治疗全过程。
  三、肝癌转移复发的精准预防
  肝癌总体5年生存率不足5%,复发转移是主要原因。如何降低术后转移复发率、延长患者生存时间,是精准医学时代肝癌外科术后所需解决的问题。采用分子分型方法,发现高转移复发风险的患者亚型并进行合理的早期干预,可有效降低患者复发转移,提高患者总体生存率。
  笔者中心针对这一科学问题,通过以往研究已鉴定出一批蛋白、基因等标志物可预测术后转移复发,包括Capn4、血小板衍化内皮细胞生长因子、CD151、CD34、P53、骨桥蛋白、角蛋白19等;基于多个miRNA组合的标签预测肝癌转移具有更高的灵敏度和特异度。
  近年来,基于循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)、血浆或血清中的游离DNA和mRNA的"液体活组织检查"日益引起广泛关注,其对于完善肿瘤分子分型、早期预警肿瘤转移复发风险、预测治疗敏感性及实时动态的疗效监测,实现肝癌的精准医疗等方面具有极为重要的临床价值。
  笔者中心近年来针对肝癌转移复发的"种子"——CTC进行了深入研究,其结果显示:外周血中人上皮黏附分子阳性的CTC能够早期预警肝癌转移复发;CTC≥2的肝癌患者术后复发风险明显增高,对于这部分患者合理使用辅助性TACE治疗或可有效降低肿瘤的复发。
  笔者中心另有研究结果显示:IFN-α能延迟肝癌患者术后肿瘤的复发,尤其是肿瘤组织miR-26低表达的患者,目前正在开展基于miR-26表达指导干扰素治疗预防肝癌复发的多中心随机对照临床试验(NCT01681446)。此外,对于有残癌风险(肿瘤直径>5 cm、多发结节、血管侵犯)和超过米兰标准的可切除肝癌患者行术后预防性化疗栓塞有一定效果。
  对于HBV相关肝癌患者,抗病毒治疗能抑制HBV复制、减轻对肝脏进一步损伤,具有抗复发效果,确切改善肝癌手术患者预后,应作为该类患者术后辅助治疗加以重视。
  肝癌微环境作为"土壤"在介导转移复发中也起到重要作用:炎症因子如CXC型趋化因子受体6、CXC型趋化因子配体5、CXC型趋化因子受体4,癌旁Cbl表达,miR-28-5p-IL-34-巨噬细胞反馈回路,肿瘤相关WBC等均参与、促进肝癌进展、转移。
  因此,利用上述相关标志物进行高转移复发风险患者精准预测,早期进行干预,从而可能达到延缓乃至防治肝癌术后转移复发的目的。
  四、肝癌精准分子靶向治疗
  对于中晚期肝癌,外科手术疗效有限;多学科治疗可能是提高这类患者远期疗效的唯一手段,其中药物治疗的作用举足轻重。多激酶抑制剂索拉非尼目前仍是治疗肝癌唯一靶向药物,其疗效得到多个大型研究的支持,包括SHARP、Oriental、Gideon试验,是晚期肝癌治疗的标准。
  其他靶向药物,如血管生成抑制剂布利伐尼、舒尼替尼、多韦替尼,血管生成抑制剂利尼伐尼等用于晚期肝癌的临床试验均告失败。而联合用药,如厄洛替尼、替加珠单克隆抗体、依维莫司与索拉非尼分别联用也并不延长总生存时间和至复发时间。阿帕替尼的Ⅱ期临床研究具有较好效果,目前Ⅲ期临床试验正在进行中。
  瑞戈非尼作为索拉非尼治疗失败的二线用药的疗效得到RESOUCE试验证实,有望成为新一代肝癌靶向药物。然而,STORM试验失败表明索拉非尼作为辅助治疗无明确作用;BRIDGE的研究结果显示:索拉非尼临床实际使用率低。
  其可能原因之一为索拉非尼在总患者群体中应答率过低(2%),而肝癌的肿瘤异质性(包括不同患者的肿瘤间异质性、同一患者的肿瘤内异质性和时间异质性)和多组学共同参与癌变过程则是导致疗效差的关键。
  因此,需要选择有效的标志物来鉴定敏感患者,包括已报道的索拉非尼疗效标志物成纤维细胞生长因子3或成纤维细胞生长因子4基因扩增,血管内皮生长因子A扩增,丝裂原活化蛋白激酶14信号活化,HIV-1 TAT互动蛋白2低表达等,临床应用尚待进一步试验证实。
  下一代测序技术的广泛应用对于发现索拉非尼用药敏感相关的基因组变异、拷贝数变异,乃至其他药物在肝癌中的超适应证应用具有重要价值。此外,采用"液体活组织检查"的方式对用药患者进行动态、连续监测,包括CTC单细胞测序、循环肿瘤DNA靶向深度测序等,早期预测肝癌对索拉非尼用药反应,发现耐药相关突变,挖掘耐药机制,从而实现个体化精准防控。
  肝癌是一种异质性程度极高的肿瘤,单一靶向药物难以发挥显著的疗效;同时,肿瘤的发生发展是一个多组学互相作用的过程,不同肝癌患者可能具有不同的组学特征,而单一组学分子标志物用于预测靶向药物疗效也具有一定局限性。
  因此,精准医学时代的肝癌药物治疗,需要通过临床大样本筛选特异性强、多种组合的分子标志物并建立系统的肝癌多组学分子分型,同时根据分子分型制订用药方案,避免不敏感人群的无效给药。对于初始用药敏感患者应予以动态监测,通过监测不同组学标志物的变化发现继发性耐药,及时改变治疗策略,从而实现肝癌的精准分子靶向治疗。
  五、结语
  精准医学目前在医疗领域迅速推广,大批精准医疗联盟在国内相继建立,相关研究项目的开展及基金支持,以及对肝癌本质认识和技术进步为实现肝癌精准外科奠定了良好的发展环境、坚实的理论基础和充分的技术支撑。我国肝癌患者众多、疾病负担重,如何利用好精准医学的理念和技术进一步改善肝癌患者预后是当前亟待解决的问题。
  肝癌术前对患者肝功能和手术方案的精准评估,术中精细化、个体化操作,术后结合转移复发风险辅以分子靶向、介入等干预方式是实现肝癌精准外科治疗的关键步骤。未来,笔者希望将肝癌患者个体特征性的基因组信息和临床病理特征进行整合,对肝癌实现个性化解读,为患者提供量体裁衣式的外科服务,真正实现肝癌治疗的精准化。
  参考文献:(略)
责任编辑: 奶糖
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