胃癌的规范化治疗(上)

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  医学是以解除患者病痛为目的而出现的,癌症作为古老未被治愈的疾病在人类历史中始终与医学相伴行。
  伴随着人类文明的进步,医学从原始简单的状态逐渐分化出众多相对独立的亚专业,各亚专业的进步促进了人类对癌症的认识,同时也推动癌症规范化治疗的不断演进。
  胃癌治疗的规范化是逐步形成的过程,病理学认识的深入、早期胃癌的诊断、外科手术及辅助治疗方案选择依据的确立是推动胃癌规范化治疗的重要动力,大数据时代的来临将更为细化胃癌分类及相应治疗,进一步推动胃癌规范化治疗。
  癌症在人类历史中始终与医学相伴行。人类文明的进步推动癌症规范化治疗的不断演进。
  胃癌治疗的规范化是逐步发展的过程,病理学认识的深入、早期胃癌的诊断、外科手术及辅助治疗方案选择依据的确立促进胃癌规范化治疗的发展,大数据时代的来临将更进一步推动胃癌规范化治疗。
  一、胃癌病理学打下规范化治疗的基础
  对胃癌的认识是其治疗的基础,从16世纪上半叶肿瘤病理学成形,直到18世纪末研究者主要通过肉眼观察研究肿瘤病理学,胃癌病理学诊断对胃癌治疗方式的影响甚微。
  19世纪中期显微镜在病理学诊断中的作用受到重视,外科医师开始重视病理学医师对癌症的诊断,并在术前进行活组织显微镜检查以区分肿瘤类型,选择手术方式。
  进入20世纪随着胃癌外科手术的进一步成熟及显微病理学的推广,研究者开始根据病灶宏观形态和微观结构对胃癌进行分类,包括Borrmman分型、Ming分型、Lauren分型及WHO胃癌分类等。
  研究者通过分析病因和病理学类型发现:胃癌病因与病理学存在关联而且可预测胃癌患者治疗效果。溃疡癌变其癌细胞分化常较好;幽门螺杆菌引起的胃癌多为肠型胃癌,常表现为单灶起病,且肠型胃癌更易发生肝肺及胃周淋巴结转移;印戒细胞癌不但恶性程度高,常多灶起病且易向腹膜播散。
  因此,行手术切除时为避免肿瘤残留,胃切除范围应该足够大,术后随访应更为积极。手术方式和病理学诊断技术的不断进步使临床病理资料大量积累,为更好反映胃癌患者病情及指导临床治疗,美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)等建立了癌症的TNM分期系统。
  胃癌TNM分期系统较为客观地反映了胃癌患者的病情程度及其预后,指导针对不同分期的胃癌患者制订详细的治疗方案供临床医师选择参考,也为不同临床研究结果的比较提供衡量标准。
  与其他胃癌分型系统比较,TNM分期在更大程度上规范了临床医师的治疗理念和手。
  现行的胃癌分类及分期系统为胃癌治疗提供了大量客观依据,有效提高了胃癌患者的预后,然而这些分类及分期系统仍停留于组织细胞等宏观层面。
  基础研究成果的转化应用以及日益深入的临床研究需要更为细化的临床病理资料支持,传统的肿瘤病理学和显微病理学显然不能满足要求。基因测序技术的成熟应用产生了海量的胃癌分子基因数据,计算机算法的革新使得整理提取数据中所隐含的信息成为可能。
  2014年和2015年癌症基因图谱计划(the Cancer Genome Atlas,TCGA)和亚洲癌症研究组织(ACRG)分别公布了其在大样本基因测序基础上对胃癌进行的分子基因分型结果,为揭示胃癌的起源提供了依据,为制订更有针对性的胃癌治疗方案和临床研究提供了数据支持,这象征胃癌治疗研究正式进入分子基因层面。
  得益于TCGA和ACRG的卓越研究,2015年奥巴马在其国情咨文报告中提出了精准医疗概念,这使20世纪60年代就已开始孕育的理念一夜间走进大街小巷。奥巴马的精准医疗是首次在国家层面倡议重视已经延续多年的个体化治疗理念。
  在医院内个体化治疗是以多学科团队(multidisciplinary team,MDT)形式根据患者身处环境、受教育程度及经济条件等因素结合临床医师知识和经验进行的因人施治的概念。胃癌的分子基因分型使得患者及胃癌特点更为透明化,个体化治疗目标也更为细化准确。
  对胃癌发病机制的深入了解以及越来越多可供选择的治疗方案促使了个体化治疗的多样化,临床对各种治疗方案疗效的有效评价则推动了胃癌个体化治疗的规范化。
  虽然世界范围内对胃癌的分类分期有了较为统一的认识,但是作为胃癌高发地区的日本和研究胃癌最早的欧美国家之间对于传统显微病理学诊断标准及分期形式仍有明显区别。
  TCGA和ACRG对胃癌进行的分子基因分型也体现出东西方国家理念的分歧。在胃癌被真正攻克之前,这种存在于东西方国家之间对于胃癌认识和治疗的分歧将持续存在,胃癌病理学诊断的规范化任重道远。
  二、胃癌早期诊断与治疗反映规范化治疗最显著的成就
  19世纪末,临床工作者开始认识到癌症早期诊断联合根治性外科手术可显著改善癌症患者的生存预后。在发明胃镜和X线成像设备之前,胃癌诊断主要依靠患者症状及体征,严重影响了胃癌的诊断率和疗效。
  科学技术的进步推动了诊断与治疗技术的发展,1906年Holzknecht将X线透视检查技术应用于临床胃癌的诊断,Elsner于1911年制作了金属硬质胃镜,这在一定程度上改变了胃癌诊断的状况。
  然而,由于胃癌症状的不典型性及检测技术落后使早期胃癌的诊断率在很长一段时间内并无显著提高。为提高胃癌的诊断率,胃癌高发地区的研究者结合胃癌的流行病学特点开始着手进行胃癌的筛查。
  1934年Hauser运用X线透视技术开展胃癌的大规模筛查。日本Irie于1953年以间接X线成像技术开展胃癌筛查,该工作成为日本的一项医疗政策。1958年,Shirakabe发明气钡双相对比法,可以发现早期胃癌。
  1957年Hiroschowitz证明光线可经过玻璃纤维传播,随后纤维胃镜在日本诞生,早期胃癌诊断技术的出现加上胃癌筛查的政策化极大提高了日本早期胃癌的检出率。
  1962年日本胃癌手术中早期胃癌占6.2%,至2000年上升至50%,而早期胃癌手术切除后患者5年生存率>90%。因此,早期胃癌比例高也是日本胃癌整体治疗效果显著优于其他国家和地区的原因之一。
  早期胃癌诊断率的提高以及世界范围内胃癌治疗疗效随访结果的积累促使胃癌外科医师针对早期胃癌的外科治疗原则进行了书面化的指导规范。至今,开放D1术、D1+术、腹腔镜辅助早期胃癌根治术及内镜下黏膜切除术或黏膜剥除术等手术方式均有了较为详细的适应证。
  这些治疗原则的制订均以回顾性分析或临床研究结果为依据,同时针对早期胃癌治疗的指导原则也在新技术新证据的推动下不断规范更新。
  目前检测早期胃癌筛查的途径主要为影像学和内镜检查,而血清肿瘤标志物筛查早期胃癌因为成本低廉更易实施而受到研究者的关注。但目前临床常用的肿瘤指标因为敏感度和特异度低而限制了它在早期胃癌筛查中的应用。
  2016年复旦大学上海医学院顾建新团队的一项研究结果显示:血液学指标筛查胃癌可提高早期胃癌诊断率。这提示血液学指标筛查胃癌技术的成熟必将在医疗政策、临床治疗及疾病治疗疗效等方面引发重大革新。
  三、进展期胃癌外科手术体现规范化治疗的核心
  1881年TheodorBillroth成功施行了世界上首例幽门切除术。伴随着对胃癌生物学特性的研究,20世纪中叶后胃癌手术方式越来越多,关于标准手术方案的争论也越来越激烈。
  胃癌根治术经历了联合胰头十二指肠切除术、左季肋区内脏器全切除术、腹主动脉旁淋巴结清扫术以及Appleby等扩大手术方式。
  由于随后的临床疗效评价显示:扩大切除范围并不能有效提高胃癌患者的生存期却可显著增加术后并发症及病死率,而使得胃癌外科手术方式趋于理性。这些手术方式由于创伤巨大收益微弱,其临床应用受到严格约束。
  经过半个多世纪,外科手术治疗进展期胃癌中对于胃的切除范围、消化道重建方式以及胃食管结合部腺癌的入路等问题得到基本统一。然而对于胃周淋巴结的清扫程度,东西方国家之间的分歧则持续了较长时间。
  尽管早在1881年Billroth就发现胃癌可以向周围淋巴结转移,1936年Inoue报道了其对胃部淋巴引流系统的研究结果,但西方国家在长时间内一直采取只清扫D1站淋巴结的手术方式。
  与欧美国家医师不同。日本外科医师在Inoue的研究结果之上提出扩大淋巴结清扫理论,至1961年D2清扫术已成为日本胃癌根治的标准手术方式。有研究结果显示:日本胃癌患者术后生存预后显著优于欧美国家患者。
  虽然有学者将该结果归因于日本病理医师对胃癌病理学诊断的标准明显低于欧美国家以及日本的早期胃癌筛查政策,却不能忽略因标准手术方式不同而造成这一结果差异的可能。
  20世纪末,南非、中国香港、中国台湾、英国及荷兰等发起了数项针对D1和D2清扫术的随机对照研究。除中国台湾外,其他国家和地区的研究结果均显示:D2清扫术后并发症发生率显著高于D1清扫术,且两组患者生存预后比较,差异无统计学意义。
  进一步分析D2组患者并发症发生率高的主要原因之一为行淋巴结清扫联合脾胰切除术。随后的临床研究结果显示:对于未累及脾门淋巴结的胃癌患者无需为行预防性淋巴结清扫而施行脾胰切除术。
  这显著提高了D2清扫术的安全性。荷兰随访15年的研究结果显示:D2清扫术在控制胃癌术后局部复发和延长术后生存时间上优于D1清扫术。因此,在经验丰富的大型治疗中心推荐采用D2胃癌根治术。
  目前欧美国家外科医师已接受将D2根治术作为可根治进展期胃癌的标准根治性手术方式。

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责任编辑: 奶糖
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