多学科团队开展胆道肿瘤病理学取材及报告规范化的意义

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  胆道肿瘤包括发生于胆囊和胆管的肿瘤,良性肿瘤少见,恶性肿瘤包括癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤、淋巴瘤及继发性肿瘤。胆道肿瘤中来源于上皮组织的癌最多见,按解剖部位分为胆囊癌和胆管癌,胆管癌又分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆道肿瘤的治疗方式主要依据肿瘤TNM分期选择,根治性手术切除是胆道恶性肿瘤患者唯一可以获得治愈和长期生存的有效治疗方法。由于胆道肿瘤因解剖部位不同,具有高度异质性,其手术方式和范围差异很大。全面、规范、精准的病理学取材、诊断及报告是胆道肿瘤诊断与治疗过程的关键环节,对胆道肿瘤诊断、治疗和预后判断等方面具有重要作用。目前国内尚缺乏有关胆道肿瘤规范化病理学取材和报告的指南与共识。有鉴于此,本研究汇集国内部分胆道外科、肿瘤科、病理科中青年专家经验和观点,从多中心、多学科团队(multidisciplinaryteam,MDT)角度探讨胆道肿瘤病理学取材和报告规范化,以期为推动我国胆道肿瘤病理学诊断规范化起到积极的引导作用。
  一、胆道肿瘤病理学取材和报告规范化的重要性
  胆道肿瘤解剖位置深在,术前患者多合并黄疸及肝功能损害,手术复杂、范围较大,常需联合行肝切除术、胆管切除术或胰十二指肠切除术等,术中及术后病理学取材复杂,需对多处切缘及淋巴结转移状态进行病理学评估,更需建立以外科医师和病理科医师为核心的MDT诊断与治疗模式。另一方面,病理学诊断模式也在不断更新,如肿瘤病理学的诊断内涵就已从简单的定性诊断拓展到对转移能力、复发风险、分子靶点和治疗预后等肿瘤生物学特性的评估上。这些都需要胆道外科医师与病理科医师密切配合,学科协作,共同提高胆道肿瘤的诊断与治疗水平。因此,笔者建议在大的胆道肿瘤诊断与治疗中心建立固定的胆道肿瘤MDT,外科医师应参与术中、术后病理学取材,病理科医师应熟悉胆道肿瘤手术过程及外科医师的关注点。
  胆道肿瘤术中病理学检查主要方式为快速冷冻切片病理学检查,重点在于避免早期肿瘤(如意外胆囊癌)的漏诊,确定手术切缘是否有残余肿瘤细胞及区域淋巴结转移状态,同时评估肿瘤TNM分期,从而确定手术方式和范围。胆道肿瘤术后正确、规范的病理学检查报告应包括完整的TNM分期及影响预后的病理学因素,如肿瘤组织学类型、肿瘤大小及浸润深度、切缘是否有残余肿瘤细胞、淋巴结转移状态、有无脉管及神经侵犯等,用以判断预后和指导术后辅助放、化疗,同时有助于多中心间的研究比较。
  1项多中心研究对1994-2008年法国22家医院的肝门部胆管癌病理学检查报告进行回顾性分析,其结果显示:仅有14%的外科医师提供了患者术前临床和影像学资料,24%标明了标本方位;病理学检查报告不同程度缺失了一些重要的预后影响因素,如肿瘤厚度(99%)、血管侵犯(45%)、肿瘤分化程度(27%)、胆管切缘浸润情况(4%),缺失肿瘤距离血管切缘、肝脏切缘、胆管周围软组织切缘的长度分别为87%、79%、89%,仅有21%的术后病理学检查报告显示肿瘤pTNM分期。另一项法国的多中心研究对意外胆囊癌的病理学检查报告进行了回顾性分析,其结果显示:仅有20%送有术中快速冷冻切片病理学检查,仅有44%的报告有淋巴结转移状态,仅有29%的报告显示肿瘤pTNM分期,仅有30%的报告显示肿瘤pT分期和切缘状况、肿瘤位置。我国目前尚缺乏胆道肿瘤术后病理学检查报告准确性的调查研究,但情况同样不容乐观。因此,亟待胆道外科医师和病理科医师进行学科协作,制订胆道肿瘤病理学取材和报告规范化的标准,同时开展相关现状的调查分析。
  二、胆道肿瘤病理学取材要点建议
  1、术中快速冷冻切片病理学检查取材
  胆道肿瘤由于部位不同,手术方式也不尽相同,包括肝切除术、胆囊癌根治术、胆管切除术、胰十二指肠切除术等,同时均需联合行区域淋巴结清扫,目的是做到RO根治性切除。术中病理学检查取材的目的主要是确定胆道肿瘤TNM分期及手术切缘有无肿瘤细胞残余,对确定手术方式和范围有重要意义,目前送检率不高,应引起足够重视。建议术中常规送检手术切缘及区域淋巴结。既往认为肿瘤TNM分期是术后病理学诊断,对手术方式的决策帮助不大。这一观念应转变为以术中肿瘤TNM分期来指导胆道肿瘤手术方式和范围。
  外科医师术中病理学检查取材的关注点主要包括:(1)定性诊断,避免漏诊早期肿瘤。如T1期和T2期胆囊癌术前影像学检查分期较困难,主要依靠术中快速冷冻切片及术后病理学检查。(2)肿瘤浸润深度(T分期)。如胆囊癌局部浸润深度是确定手术方式的基础。(3)切缘是否有残余肿瘤细胞(是否为RO切除)。根据手术部位和方式不同,相关切缘包括肝切除面、胆囊管、胆管远近端及联合切除的血管和脏器切缘,如肝动脉、门静脉、结肠、胃、胰腺等。不同部位的胆道肿瘤多需联合行胆管切除术,胆管切缘有无残余肿瘤细胞是影响患者预后最重要的因素。有研究结果显示:肿瘤距切缘的距离与肝门部胆管癌患者预后相关。因此,必要时术中应多次送检近端胆管切缘,力争做到RO切除。(4)淋巴结转移状态(N分期)。淋巴结转移是胆道肿瘤的主要转移方式,亦是影响患者预后的重要因素,同时也决定手术方式和范围。外科医师应首先熟悉与胆道肿瘤相关的区域淋巴结分组,按照不同部位胆道肿瘤治疗指南清扫各组淋巴结,并分组标记。
  病理科医师行术中快速冷冻切片病理学检查诊断,在遵循病理学规范的同时,必须关注和满足外科医师的需求。为了更好地满足临床需求,外科医师和病理科医师共同取材值得推荐。术中快速冷冻切片病理学检查取材应遵循的要点:(1)外科医师切取标本离体后必须做好解剖学标记,认真填写检查申请单。(2)病理科医师验收标本后认真核对,登记编号,全面检查送检标本并采用染料涂染外科切缘。(3)详细检查并剖开标本,记录肉眼观察形态。(4)选取具有代表性的肿瘤组织,取材1~2块。取材时要贯穿胆道壁全层,如是T1a期或T1b期肿瘤加取2~4块,必要时肿瘤全部取材,以能相对准确判断肿瘤浸润深度为原则。(5)准确选取外科切缘。肿瘤距切缘较远时,与切缘平行取材;较近时与切缘垂直取材,以能充分评估切缘是否受累为原则。(6)术中送检淋巴结全部取材。
  术中病理学取材及快速冷冻切片病理学检查由于受到时间限制及取材局限性,一般关注上述几方面即可。术中报告主要为肿瘤组织学类型,如能分辨,尽量报告肿瘤浸润深度。详细、完整的标本取材留待术后进行。
  2、术后标本取材要点
  胆道肿瘤标本部位、大小不同,所切取的组织块数目各异。目前临床病理学取材不规范导致术后分期等报告欠准确。因此,亟待建立胆道肿瘤标本取材的规范化流程。
  首先外科医师须提供详细病理学检查申请单,内容包括:(1)做好详细标记。(2)指示清楚左、右肝管,上、下切缘及位置。(3)提供必要的术中描述,如合并有结石,发现脱落的乳头、息肉等。还应确保标本离体30min内送达病理科切开固定,防止细胞自溶。此外,外科医师检查切除标本时尽量不要破坏原有解剖关系,且须标记标本方位,有助于病理科医师取材。笔者建议外科医师和病理科医师共同取材,相互沟通,必要时将标本拍照存档。总体原则上所切取的标本应包括肿瘤组织、正常组织、癌旁组织、所有切缘及清扫淋巴结。取材时应做好部位编号。
  胆囊切除标本取材原则(图1):定向胆囊,区别浆膜面与外膜面(胆囊床侧),查找胆囊管淋巴结,在浆膜覆盖面纵轴剪开胆囊,从底部直到胆囊管。注意检查胆囊内容物:胆汁颜色、性状,有无血性、黏液性、泥沙样物质;若有结石,应记录结石数目、大小、形状和颜色,注意结石位置,区别胆囊结石和嵌顿在胆囊管的结石。选取包埋组织:胆囊底、体和颈部全层囊壁、胆囊管各取1块,胆囊管淋巴结全部取材,以免漏诊胆囊癌。若初次随机取材检查发现有上皮内瘤变,病灶区须全部取材,甚至扩大到整个胆囊全部取材。胆囊癌标本取材原则(图2):若见明显包块,取材应≥4块,须包括肿瘤浸润最深处、肿瘤与肿瘤周围交界部位的组织;若病变不明显,则对可疑区域全部取材。笔者推荐取材组织大小≤2.0cm×1.5cm×0.3cm。切缘:胆囊管切缘、胆囊肝床常规至少各取1块,若肿瘤距切缘较远(≥2cm),可切缘离断取材;若肿瘤距切缘较近及无法判断肿瘤与切缘的关系时,应取材垂直切缘。同时应取材周围正常胆囊黏膜及所有检出的淋巴结,较大淋巴结应予剖开。肝内胆管癌取材(参见图3肝门部胆管癌取材)可参考原发性肝癌7点取材法,另还需切取胆管切缘组织检查。对于切除的肝外胆管组织,首先取近端和远端胆管切缘,且胆管组织须连续切片,分别描述管腔和管壁异常,并标记做进一步病理学检查。
  远端胆管癌行胰十二指肠切除术后标本取材见图4,可留取肿瘤局部组织、癌旁组织和肿瘤上切缘较多正常胆管壁。
多学科团队开展胆道肿瘤病理学取材及报告规范化的意义
多学科团队开展胆道肿瘤病理学取材及报告规范化的意义
  三、胆道肿瘤病理学诊断报告规范及要点
  胆道肿瘤病理学诊断报告应突出胆道专科病理学特点,着重描述胆道肿瘤性质、切缘、淋巴结转移等术后复发病理学危险因素。胆道肿瘤病理学诊断报告一般由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组织化学染色检测结果、其他特殊检查结果、典型病理学照片及病理学诊断名称等组成,包括胆道肿瘤标本名称、部位、肉眼类型、肿瘤大小、组织学类型、分化程度、肿瘤浸润深度、脉管侵犯、周围神经侵犯、淋巴结转移、切缘及是否侵犯邻近器官。此外,为便于记录和统计临床和病理学参数,也可在病理学检查报告后附加清单式记录表格。
  1、大体标本描述
  首先应仔细检查送检的大体标本,描述并记录大体标本和组织名称,是否已固定,是否已剖开,标本方位,是否有手术医师标记,测量、记录大小(包括附带组织),是否合并胆囊、胆管结石及结石数目、性质,术中与手术医师沟通信息。
  胆道肿瘤的检查描述主要包括肿瘤部位、形状、大小、特征及侵犯程度,主要参考胆道肿瘤TNM分期。拟行病理学检查的组织,肿瘤部分需描述记录肿瘤侵犯最深位置,覆盖的浆膜面,与相邻正常组织的分界,胆囊和胆管肿瘤未侵犯部分,切除的肝脏(包括邻近肿瘤组织切缘),所有切缘和淋巴结组织,其他病变组织,冷冻切片组织及附带的其他组织器官。此外,需留取适量组织,以备其他病理学检查(免疫组织化学染色、细胞遗传学分析)及科研需要。
  2、显微镜下描述
  (1)肿瘤:主要描述包括胆道肿瘤组织学类型、分化程度、肿瘤浸润深度(T分期),以及是否有血管、淋巴管、周围神经侵犯等预后影响因素。
  (2)切缘:传统判断切缘切除是否充分,多以肿瘤距切缘的最短距离病理学取材判断,有时难以判定准确。采用染料染色技术将切除肿瘤表面分别以不同颜色的染料完整涂抹,再行病理学取材,使胆道肿瘤手术有了较客观的操作与评估方式。此外,切缘宽度的评估在技术上也有局限性。如手术切除后的胆囊和胆管体外标本,由于缺乏周围组织支撑,离体后胆管回缩,切缘宽度可能缩小。同时,标本表面染料可渗透至切缘更深部分,对确定真正切缘位置构成重大挑战,有待进一步深入研究。
  由于肝门部胆管空间狭小,联合肝切除术范围有限,同时要保留有效的正常胆管以进行吻合,因此,采用其他胃肠道肿瘤的切缘判定标准困难。目前尚无统一的RO切除切缘标准。笔者建议以≤1mm为切缘阳性,>1mm为切缘阴性。胆管切缘高级别上皮内瘤变,即原位癌,属R1切除,其对预后的影响尚存在争议。近期的研究结果表明:对于早期肝门部胆管癌和远端胆管癌(pTis~2NOMO期),切缘原位癌残余易导致术后复发,患者预后更差。
  (3)区域淋巴结:淋巴结转移是胆道肿瘤主要转移方式,亦是影响患者预后的重要因素。病理学检查报告应详细描述手术清扫的各组淋巴结数目及阳性淋巴结数目,如:第12组淋巴结(2枚/6枚)有癌转移、第8组(0/4枚)有癌转移。此外,还可采用阳性淋巴结数目及淋巴结阳性率等评价淋巴结转移。
  (4)其他病理学发现:如同时合并存在异型增生、肠上皮化生、胆石症、腺肌症等,均应注明。
  (5)其他组织、器官:如肿瘤直接侵犯或远处转移其他器官,附带切除的肿瘤未侵犯或未转移的其他组织、器官亦应报告说明。
  (6)其他特殊检查结果:如有其他特殊免疫组织化学染色及分子检测等,结果应同时注明。
  (7)报告、结论:经上述大体标本检查及取材病理学检查,最后得出病理学检查报告。该报告应与术中和手术医师的沟通情况、附带切除的其他组织、器官及患者临床资料一致。
  3、规范化病理学检查报告的临床意义
  (1)预后评估:肿瘤pTNM分期是影响胆道肿瘤患者预后的最重要因素,同时亦可评价手术质量及进行多中心研究比较。因此,病理学检查报告首先要能准确反映肿瘤分期。根据病理学检查报告提供的其他预后影响因素,如肿瘤大小、组织学类型、分化程度、切缘及淋巴结转移结果,可建立各种生存预测模型,相对准确地预测患者生存时间。1项国际多中心研究结果表明:肿瘤数目、肿瘤直径≥5cm、脉管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移均为肝内胆管癌术后复发的高危因素;根据肿瘤直径≥5cm、脉管侵犯、淋巴结转移3项指标建立的临床评分系统,评分为0、1、2、3分的患者术后5年无复发生存率分别为61.8%、36.2%、19.5%、9.6%。
  (2)指导辅助治疗:以化疗为主的胆道肿瘤辅助治疗近年来也取得了很大进展。患者术后是否需要行辅助治疗及能否获益主要取决于规范、准确的病理学检查报告。1项多中心研究结果表明:脉管侵犯和神经侵犯是肝内胆管癌术后行辅助化疗的指征。另一项研究采用诺模图建立生存预测模型,预测胆囊癌术后放、化疗效果,其结果显示:T2期及N1期以上患者受益较多;如女性,70岁,白种人,肿瘤病理学分期为T3N1M0期,术后中位生存时间为9个月,手术+化疗为14个月,手术+放、化疗则可延长至28个月。
  (3)药物治疗靶点检测:近年来,随着对精准医学理念和胆道肿瘤基础研究的深入,靶向治疗成为新的研究热点。通过免疫组织化学染色检测和基因测序技术,可筛选出胆道肿瘤组织中相关靶点和通路,为化疗和靶向药物治疗方案的确定提供理论指导。笔者建议靶向治疗前行规范的分子靶点检测。现阶段分子靶向治疗研究主要集中于表皮生长因子受体阻滞剂、VEGF阻滞剂、有丝分裂原活化蛋白激酶阻滞剂3个方面。1项吉西他滨+奥沙利铂+帕尼单克隆抗体(表皮生长因子受体靶向阻滞剂)治疗晚期胆道肿瘤的Ⅱ期临床试验取得了令人鼓舞的结果。但靶向治疗胆道肿瘤的研究尚处于起步阶段,未来仍需进一步开展多中心、大样本的深入研究。
  四、结语
  以上仅仅是笔者在迈向胆道肿瘤病理学取材和报告规范化进程中的初步尝试,期望能够以此抛砖引玉,引起外科医师和病理科医师的高度重视,展开胆道肿瘤病理学取材和报告规范化的多中心临床研究及讨论,建立一套符合我国国情、能够满足临床要求、切实可行的胆道肿瘤病理学取材和报告规范标准。
责任编辑: 奶糖
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