巨噬细胞与树突细胞形态学

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  巨噬细胞的形态与其活动状态、功能状态和所处的环境有关。在骨髓中,有两种形态和功能不同的类型,即定居型巨噬细胞和游走型巨噬细胞。定居型巨噬细胞对造血细胞起护卫和监视作用。游走型巨噬细胞为细胞因子刺激或与病原微生物相遇时发挥防御功能的细胞,多属于病理状态下的继发性变化,细胞形态变化明显(如胞体突起,胞质出现空泡、颗粒和被吞噬的血细胞)。也有一些被特指的异常巨噬细胞,如伤寒细胞、Gaucher细胞(GC)、Niemann-Pick细胞(NPC)、海蓝组织细胞(SBH)、Langerhans 细胞(LC)。但是,这些特指的,除伤寒细胞外,与感染无关。下面介绍的。
  一、定居型巨噬细胞
  骨髓基质巨噬细胞属于定居型巨噬细胞(图1和图2)。骨髓液涂片中,可见细长伸突胞质,胞质中含有衰老的细胞和多少不一的细胞性或非细胞性碎屑,有时吞噬的为类似蓝黑色大颗粒状或小球状物(图1),NAP染色可以阳性,铁染色常为阳性。胞核较小,以圆形居多,染色质常呈较松散的粗粒状,可见核仁。在一些标本中,可见完整的由定居巨噬细胞监视的造血细胞岛。
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图1 骨髓定居型巨噬细胞
  a、b为胞质向周围突起,可见吞噬异常或凋亡的细胞和细胞碎屑;c为巨噬细胞护卫的浆细胞岛。
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图2 骨髓定居型巨噬细胞
  a为细胞免疫化学CD68标记染色;b为铁染色阳性。
  二、空泡形成巨噬细胞
  正常巨噬细胞胞质易见空泡形成,明显增多时则见于严重的炎症反应,尤其是较重的感染性疾病,常为被激活后典型的巨噬细胞。这一巨噬细胞胞体大或巨大,还易见融合性大空泡和环细胞周边空泡(图3和图4)。空泡内可见包含体样成分,近细胞中心区可见细小紫红色颗粒,也可见吞噬的血细胞(见吞噬血细胞异常巨噬细胞)。
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图3 空泡形成巨噬细胞
  不同形态空泡形成巨噬细胞,多见于感染。
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图4 空泡形成巨噬细胞
  细小空泡和泡沫样巨噬细胞多见于肿瘤性和免疫性疾病骨髓象。
  三、吞噬血细胞异常巨噬细胞
  巨噬细胞增多常伴有噬血细胞现象,多见于淋巴瘤和癌症等肿瘤病人以及病原微生物感染时(图5~9)。见于恶性肿瘤者,被认为是疾病伴随的或病毒整合入宿主细胞后的继发性形态学异常;见于感染者则为机体抵御微生物的一种应激反应。
  吞噬大量红细胞或吞噬数个有核红细胞、淋巴细胞和幼粒细胞者多见于恶性肿瘤,尤其是T细胞淋巴瘤骨髓浸润时,与淋巴细胞释放的TNF和IFN等细胞因子有关;而吞噬中性粒细胞或单核细胞、少量红细胞、血小板,伴有显著的空泡形成或胞质明显分层和不同染色,以及胞质内中心区域含有紫红色颗粒者,常为原发或继发感染(如病毒、细菌和真菌)时的形态学特点。
  吞噬异常巨噬细胞明显大小不一,常呈不规则圆形,胞膜可呈裙边状,胞质丰富,染色反应不一,可同时或单独吞噬多量红细胞、血小板、粒细胞、有核红细胞、淋巴细胞和单核细胞等造血细胞(图5~9)。
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图5 异常巨噬细胞
  a为2个巨噬细胞胞核高度偏位,吞噬血小板和幼粒细胞等;b为吞噬众多血小板。
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图6 异常巨噬细胞
  a为吞噬少量红细胞,空泡环胞质周边排列;b为吞噬众多有核红细胞。
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图7 异常巨噬细胞
  a为吞噬两个中性粒细胞和一个浆细胞;b为吞噬多个单核细胞。
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图8 异常巨噬细胞
  a为吞噬众多中性分叶核粒细胞;b为吞噬众多红细胞和1个粒细胞。
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图9 异常巨噬细胞
  a、b、c、d依次吞噬致敏的嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,幼粒细胞和淋巴细胞以及淋巴细胞。
  四、吞噬病原体巨噬细胞
  被吞噬的常见病原体有组织胞浆菌、马尔尼菲青霉菌、利杜氏小体(图10~12)。对这些病原体感染,由于较为少见,加之缺乏足够的认识,都容易造成误诊或漏检。骨髓细胞学检查中,对原因不明的发热患者都需要仔细检查。
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图10  吞噬组织胞浆菌巨噬细胞
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图11  吞噬马尔尼菲青霉菌巨噬细胞
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图12  吞噬利杜氏小体巨噬细胞
  组织胞浆菌病是由组织胞浆菌引起的以侵犯单核巨噬系统或肺部为主的深部真菌病。组织胞浆菌菌体卵圆形或长圆形,一端深染、一端浅染,大小约2~5μm;胞核紫红色或紫(黑)色,常偏位,核周有空晕(透亮状),形似荚膜,有时易被误认为利杜氏小体。
  胞质浅蓝色。被吞噬的菌体多位于胞质,也可以位于核上和游离于细胞外。
  马尔尼菲青霉菌也是条件致病菌(近年在AIDS中易见),侵入人体的可能通道是肺。侵入机体后可以在单核巨噬细胞中繁殖蔓延,造成全身多器官功能受损。被巨噬细胞吞噬的菌体多呈双核并可见横膈膜以及腊肠样结构。在部分患者的血片(单核细胞和中性分叶核粒细胞)中,也可以检出马尔尼菲青霉菌。
  利杜氏小体(利什曼原虫)是通过白蛉传播的慢性地方性传染病--黑热病的病原体。该病的临床特点临床特点是长期不规则发热、贫血、消瘦、鼻出血、肝脾进行性肿大、全血细胞减少和血清球蛋白增加。由于患者皮肤可有色素沉着并有发热,故名黑热病。利杜氏小体虫体小,圆形或卵圆形,大小2.9-5.7μmΧ1.8-4.0μm。经Wright染液染色后,细胞质呈淡蓝或淡红色,内有一个较大而明显的圆形核(团块状),呈红色或紫红色;动基体(kinetoplast)细杆状位于核旁(细小、杆状、着色较深),染色佳时还可见到一根红色丝状物(内鞭毛),即在其前端有一颗粒状的基体发出一条根丝体。胞体外也可以检出单个和双个的利杜氏小体。
  五、特指的异常巨噬细胞
  (一)伤寒细胞
  伤寒细胞是与伤寒感染明显相关并有一定形态特征者,由浙江大学医学院附属第二医院血液病研究室陈朝仕教授在上世纪70年代发现,于1981年率先在国内报告。
  伤寒细胞也被描述为印戒样组织细胞。伤寒细胞胞直径约在20~50μm之间,细胞核呈类圆形、豆形或肾形、花生形,明显偏位,染色质较单核细胞疏松;胞质丰富,呈裙边样或泡状突起,常有许多空泡环胞膜存在,靠近胞核的中央部分胞质常显厚实的内容物,如含有细小紫红色颗粒(内突外挤状)和吞噬的少量血小板及红细胞,颗粒区着色(浅)紫红色,胞质边缘部分常被染成(浅)蓝色(图13、图14)。类似形态的细胞也见于其他细菌感染,在意义评估时需要结合临床和其他信息。
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图13 伤寒细胞
  Aa为2个巨噬细胞(中间)和一个单核细胞,中下一个初现伤寒细胞形态;b为2个伤寒细胞,胞质有明显的浅红色颗粒鼓起状和常环胞质周围形成的空泡。
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图14 伤寒细胞
  (二)Gaucher细胞(GC)
  GC是由于缺乏葡萄脑苷脂酶而引起葡萄脑苷脂沉积于脾、肝、骨髓等处的巨噬细胞,因巨噬细胞吞噬(红)细胞后不能及时或完全消化(主要是红细胞膜)葡萄脑苷脂,形成的变性形态(图15)。GC大小20~100μm,外形为圆形、卵圆形及多边不规则形;胞核较小,多为1个,少数2~4个,偏于一侧,染色质粗糙似网状,偶见核仁;胞质丰富,染色浅黄中带红或淡蓝色,有明显的波纹状条索样的原纤维结构,有时呈洋葱皮样或蜘蛛网样;PAS和酸性磷酸酶(ACP)染色阳性。
  骨髓切片内,GC数量不一,常呈局限性、间质性或弥散性片状分布,胞质以丰富透明并有明显线形条纹状的弱嗜酸性为特点。GC超微结构可见巨噬细胞内含有地图样胞质小体,小体内含有许多特征性小管结构。
  骨髓中的巨噬细胞可吞噬细胞碎片或脂质代谢产物,形成类GC或不典型GC。尤其是在骨髓细胞周转加速的病例中,如慢性粒细胞白血病(图16~18)、急性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤等。慢性粒细胞白血病可出现(不)典型GC(图16~18)。
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图15 Gaucher细胞和类Gaucher细胞
  a为Gaucher细胞,采自刘志洁主编.《临床血液学及细胞学图谱》;b为类Gaucher细胞,急性淋巴细胞白血病标本。
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图16 慢性粒细胞白血病骨髓涂片类Gaucher细胞
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图17 慢性粒细胞白血病骨髓切片类Gaucher细胞
  a为HE染色;b为PAS染色
  (三)Niemann-Pick细胞(NPC)
  NPC为神经鞘磷脂酶活性的缺乏,导致神经鞘磷脂沉积于机体各器官的巨噬细胞中,因不能及时消化清除神经鞘磷脂而形成变性的NPC。该细胞大小20~80μm,外形圆形和不规则多边(角)形;胞核较小,常为单个,圆或卵轴形,偏于细胞一侧,染色质呈网状;胞质丰富,染色淡蓝色,胞质内充满大小不一、透明的磷脂颗粒,似泡沫样或蜂窝状或桑椹状(图18);SBB染色阳性,POX、PAS和ACP染色阴性。骨髓切片内的NPC常呈单个分布,也可成簇状排列于造血主质内,作过碘酸雪夫染色其胞质空泡壁阳性,而空泡中央阴性。CML等疾病可见类MPC或不典型NPC。
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图18 Niemann-Pick细胞
  a、b为多个大小不一的Niemann-Pick细胞;c、d为类Niemann-Pick细胞。
  (四)海蓝组织细胞(SBH)
  SBC系巨噬细胞内糖磷脂代谢紊乱(缺乏代谢酶)而被吞噬的细胞(主要是红细胞)不能被完全消化,引起神经鞘糖磷脂过度沉积所致,也见于儿童,有肝脾肿大,全血细胞减少,临床呈慢性经过,类似GD。SBH大小20~60μm,有一偏位的较规则圆形胞核,与一般巨噬细胞胞核的特点相似,在胞质中含有海蓝色或蓝绿色颗粒,其颗粒可呈桑椹、石榴子样,不规则排列(图19);细胞化学特征:油红-O染色呈桔红色,SBB与PAS染色呈强阳性,MPO、ACP染色阴性,铁染色阴性。在电镜下显示类脂分子呈周状板层结构或不同的脂质沉积。少见的SBH或不典型SBH见于较多的其他疾病,如特发性血小板减少性紫癜、CML、高脂蛋白血症、儿童慢性肉芽肿、镰状细胞性贫血、肝硬化、地中海贫血、PV、PCM和结缔组织病等。
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图19 海蓝组织细胞
  a~d为海蓝组织细胞;d、e为类海蓝组织细胞。
  (五)Langerhans 细胞(LC)
  Langerhans 细胞(朗格汉斯细胞)即髓系单核细胞分化的树突细胞(DC),一般指未成熟型。LC组织细胞增生症时,浸润骨髓的Langerhans组织细胞胞质丰富,可见细小颗粒或空泡,可见树枝状突起,偶见吞噬血细胞现象;胞核圆形或卵圆形或不规则状,易见胞核折叠或切迹,是主要的形态特征;非特异性酯酶和酸性磷酸酶阴性或弱阳性而不同于正常组织细胞(巨噬细胞)。浸润皮损的LC细胞,呈局灶性或弥漫性浸润,Wright-Giemsa 染色胞质浅嗜碱性,胞核不规则或锯齿状,似单核形态有扭折或纵沟的特点,核仁不明显(图20和图21),常伴有不同数量的炎性细胞,尤其是嗜酸性粒细胞。
  用苏木精-伊红染色,LC在光镜下为单个核细胞,平均胞核直径为12μm,胞质中等,胞核亦可呈分叶状,可见1~3个嗜碱性核仁,偶见组织细胞融合成多核巨细胞。超微结构观察可见组织细胞内有特殊的细胞器--Birbeck颗粒,外观呈板状、长度190~360nm不等,但宽度较恒定(33nm),中央有纹状体,有时末端囊状扩张呈网球拍样伸展突起,而非Langerhans 细胞组织细胞增生症的DC无此结构特征;除了Birbeck颗粒外,胞质内可见丰富的线粒体和内质网,可见吞噬体,细胞边缘有许多丝状突起;细胞核常高度扭曲也是形态特征之一。Langerhans 细胞组织细胞,较有诊断意义的细胞免疫表型有CD207、S-100及CDla阳性等。
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图20 Langerhans细胞
  a为皮肤印片,插图为另患者的皮肤印片,多见核沟样深切迹或折叠的LC;b为骨髓涂片,箭头指处为LC。
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图21  Langerhans细胞
  超微结构,箭头示特征性的Birbeck颗粒,采自Greer JP,et al.《Wintrobe′shematology》。
  (六)树突细胞
  树突细胞(DC)最显著的形态学特征是胞质呈树枝状突起或手指状形状,故又称并指状树突细胞。除了髓系单核细胞分化外,还可来源于淋系细胞的分化。DC在体内广泛分布,在外周血中约占单个核细胞的0.1%~1%,在骨髓中百分比可能比外周血中高,由于尚缺乏简便有效的鉴定方法,尚未引起形态学上的重视。DC的主要功能是捕获、加工和递呈抗原,激活T淋巴细胞。正常骨髓中偶见,重症感染和某些特殊病理的应激状态,在骨髓涂片中易见。骨髓中DC胞体大,可见较为宽大多树枝样突起,一般无吞噬物,图22为骨髓涂片中所见的树突样细胞。
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图22 骨髓树突(样)细胞
  a~c为感染骨髓象中所见的树突(样)细胞;d为CMML标本CD68标记染色阳性的树突(样)细胞。
 
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