Drugging the Undruggable target—TP53/KRAS突变迎来免疫治疗新曙光

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  针对免疫检查点阻断的免疫治疗已成为非小细胞肺癌近年来的研究热点。尽管免疫治疗疗效显著,但仅仅只有一小部分患者可以从中获益,如何选择有效的生物标志物筛选出潜在的获益人群将是临床医生急需解决的问题。
  值得欣喜的是,近年来研究发现肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)、DNA错配修复缺陷、肿瘤浸润淋巴细胞数量及肿瘤/免疫细胞PD-L1表达水平可以有效预测PD-1抑制剂的疗效。并且,这些因素之间也存在着彼此相互影响的关系。这些发现给我们提出来另一个问题:是否存在其他生物标志物可以同时影响上述两个或多个预测因素从而可以达到更强的预测价值?
  基于“肺癌驱动基因参与免疫治疗”的研究我们初步发现EGFR突变及ALK融合的患者免疫治疗疗效较差,主要原因可能是这些肿瘤存在较低的免疫原性。那么对于肺腺癌中比较常见的KRAS及TP53突变,其对于免疫治疗的影响如何呢?目前还不得而知。既往的研究告诉我们TP53参与DNA损伤修复,TP53突变或缺失将导致DNA损伤修复缺陷及基因组不稳定。这些都可能增加肿瘤突变负荷。KRAS突变被认为是与吸烟密切相关,而后者则被认为是发生碱基颠换(transversion)最重要的因素。基于上述知识,我们提出科学假设:TP53及KRAS突变可能是抗PD-1免疫治疗的潜在优势人群。
  本研究首先探讨TP53及KRAS突变与PD-L1表达、CD8+TIL浸润及肿瘤突变负荷三个因素的相关性。
  结果显示:
  1、通过TCGA及GEO数据库分析发现TP53突变肿瘤PD-L1表达显著增高,这一结果也进一步得到我们中心肺腺癌标本免疫组化(PD-L1)的验证。而KRAS突变则并未明显影响PD-L1表达。有趣的是,对于TP53/KRAS双突变患者,PD-L1表达高于TP53及KRAS突变单一,并且发现这部分肿瘤仅表现为PD-L1表达升高而其他的非PD-L1免疫检查点蛋白相较于TP53单一突变更低,这一结果提示TP53/KRAS双突变患者更适合免疫治疗。
TP53/KRAS突变迎来免疫治疗新曙光
  2、通过分析我们发现TP53突变促进更多CD8+TIL浸润到肿瘤中,且参与效应T细胞及IFN-γ信号通路的激活。既往研究表明PD-L1与CD8+TIL构成肿瘤免疫微环境的4种免疫状态。因此,我们分析了KRAS及TP53突变与肿瘤中PD-L1/CD84种表型的关系。结果显示TP53/KRAS双突变肿瘤具有显著升高的PD-L1+/CD8+比例,其次为TP53突变,KRAS突变及双野生型肿瘤PD-L1+/CD8+比例显著降低。PD-L1/CD8双阳性表型被认为是一种获得性免疫抵抗机制,此种状态下的肿瘤微环境也被认为最适合抗PD-1免疫治疗。
TP53/KRAS突变迎来免疫治疗新曙光
  3、我们进一步发现TP53及KRAS突变与肿瘤突变负荷(TMB)显著相关。通过TCGA及Broad数据库(discovery set,探索集)我们发现TP53突变及TP53/KRAS双突变肿瘤具有显著增高的肿瘤突变负荷,而EGFR及STK11突变则具有显著降低的TMB。这一发现也进一步得到了我中心85例肺腺癌NGS数据(validation set,验证集)的支持。
TP53/KRAS突变迎来免疫治疗新曙光
  我们进一步从肺癌免疫治疗病人中初步证实了KRAS及TP53突变,尤其是TP53/KRAS双突变患者具有显著增加的免疫治疗疗效。
TP53/KRAS突变迎来免疫治疗新曙光
  1、一组患者来自MSKCC数据库(KEYNOTE-001)的34例患者分析结果:15例TP53突变患者及8例KRAS突变患者相较于双野生型患者获得了显著延长的PFS及持续的临床获益。尤其是4例TP53/KRAS双突变患者获得了更好的疗效。
  2、另一组患者来自我中心前瞻性收集的20例免疫治疗患者。结果显示6例PR的患者有5例存在TP53或KRAS突变,其中包括两例存在TP53/KRAS双突变。这些结果进一步支持TP53和KRAS突变可能是PD-1免疫治疗潜在的优势人群。后续需要大样本量的随机对照临床试验来验证这一发现。
 
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责任编辑: tanlin
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