滕卫平教授:自身免疫甲状腺炎研究进展

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  在11月30日于埃及举行的第二届国际内分泌峰会暨埃及内分泌学会年会上,中华内分泌学会前任主委、中国医科大学第一附属医院的滕卫平教授作为大会特邀讲者带来了关于 「自身免疫甲状腺炎研究进展」的报告。
第二届国际内分泌峰会暨埃及内分泌学会年会
  自身免疫性甲状腺炎(AIT)和GD都属于自身免疫甲状腺病。它们的共同特征是血清存在针对甲状腺的自身抗体,甲状腺存在浸润的淋巴细胞,包括五种类型:桥本甲状腺炎( HT),萎缩性甲状腺炎(AT),甲状腺功能正常的甲状腺炎(ET),无痛性甲状腺炎(包含产后甲状腺炎),桥本甲亢。
  桥本甲状腺炎的进展情况
  1、HT的100年发展史
  1912年,日本科学家桥本策(Hashimoto Hakaru)发现一种甲状腺疾患,称作淋巴细胞性甲状腺肿。
  1939年,英国科学家以桥本策的名字命名为桥本甲状腺炎(HT)。
  1956年,Witebsky和Rose利用甲状腺提取的甲状腺球蛋白抗体(TgAb)创建了兔子甲状腺免疫模型。
  1958年,Roitt和Doniach第一次在HT患者中发现TgAb。
  1959年,Belyavin和Trotter第一次在HT患者中发现甲状腺微粒体抗体(TMA)。
  1985年,Hamada N等发现TMA的抗原是甲状腺过氧化物酶,并将其重命名为甲状腺过氧化物酶抗体。
  1971年,Vladutiu和Rose首先报道HLA-DR3与HT动物模型相关。
  1978年,Moens证明HLA-DR3与人类HT相关。
  2007年,发现CD40/CD25/CTLA-4/PTNP22/Tg/TSHR基因与人自身免疫性甲状腺病(AITD)相关。
  2011年,Tomer发现特异性MHC II氨基酸口袋结构变化可以影响肽的结合、选择、呈现,从而决定对HT和EAT敏感性;鉴定了赋予GD易感性的是HLA-DRβ链74位的精氨酸,发现DRβ链74位上存在谷氨酰胺具有保护作用。
  2012年,Leslie J说「我们仍然不知道HT早期在哪里启动,或着说该疾病是否从甲状腺开始还不确定」。
  2、HT的诊断标准及研究进展
  目前,HT的诊断标准包括:① 靶器官淋巴细胞浸润(甲状腺);② 自身抗体(TPOAb,TgAb,TRAb)阳性;③ 器官特异性抗原(TPO,Tg,TSHR)。
  回溯近年来HT的研究进展,自身免疫性甲状腺炎(AIT)是一种常见的疾病,约占人口的10%,女性易发病;AIT不仅包括HT的临床类型,而且包括仅具有阳性抗体的亚临床类 型;碘摄入是AIT发生和发展的重要环境因素。
  早在1995年,Wickham研究1显示,通过对英国2779人随访20年(1970-1995)的研究发现2%的人群TSH升高,3%TAb阳性,4%TSH升高合并TAb阳性。
  2002年美国名为NHANES III2的研究对17000人群进行了大于12年(1988-1994)调查研究,结果发现:TPOAb总阳性率为13%(男性8.7%,女性17%),TgAb总阳性11.5%(男性 7.6%,女性15.2%)。
  近10年来,中国学者进行了颇具影响的研究。2006年由滕卫平教授团队也发表了中国的相关研究(IITD),研究结果显示中国摄入碘量为103、375、615 μg/L的三个不同地区 的AIT患病率分别为0.5%、1.5%、2.8%;2016年单忠艳教授团队对31999例人进行的调查发现TPOAb阳性占10.15%,TgAb阳性占10.42%。
  自身免疫性甲状腺炎(AIT)的进展情况
  1、与AIT相关的基因研究进展
  已有研究表明HLA-DA/HLA-DQ/CTLA-4/PTPN22/Thyroglobulin基因和AIT相关,而在2014年由来自美国的Tomer教授团队发表文章提出3,AIT发生机制考虑或与HLA-DRβ链74位精氨酸残基敏感性较强相关。
图1 HLA-DRβ链74位的精氨酸残基调节HT
图1 HLA-DRβ链74位的精氨酸残基调节HT
  2、AIT与碘的关系研究进展
  在通过对AIT的研究中人们发现:摄入过量的碘暴露了Tg的隐蔽表位并产生相应的抗体,从而产生自身免疫反应。
  在一项NOD.H-2h4小鼠实验4表明随着摄入碘量的增多及喂养时间的延长,淋巴细胞浸润的发病率越高,甲状腺肿的发病率越高,同时TgAb的浓度增加;不仅如此,通过该研究 ,研究者们同时发现随着TgAb的浓度的升高,炎细胞的浸润程度增加。
  局灶性甲状腺炎的进展情况
  局灶性甲状腺炎特点:无症状;出现轻微甲状腺肿;TAb阳性;甲状腺B超低回声(其中10-20%TAb阴性);淋巴细胞浸润甲状腺但没有纤维化和滤泡破坏。
  在美国的一项持续20年的研究中发现5,2040例尸检发现局灶性甲状腺炎在白人女性、白人男性、黑人女性、黑人男性的发病率分别为:41.4%、20%、17%、8.5%。
  IgG4相关性甲状腺炎的进展情况
  目前,IgG4相关性甲状腺炎的特征相对明确,主要包括:
  1、严重浸润淋巴细胞;
  2、产生IgG4的浆细胞、巨细胞和组织细胞;
  3、甲状腺滤泡的变性以及致密的间质纤维化;
  4、多发于50岁左右,男女发病率3:1;
  5、快速进展,亚临床甲状腺功能障碍;
  6、甲状腺超声显示广泛的低回声和稀疏回声;
  7、甲状腺组织被丰富的淋巴细胞,浆细胞,巨细胞浸润;
  8、IgG4-免疫组织化学染色(20/hpf)阳性。
  在2013年Watanabe T等人对114例IgG4相关甲状腺炎患者研究6发现:其中22例甲状腺功能减退,占19%;患者多灶性特发性纤维化(MIF),硬化性胆管炎,泪腺炎,腹膜后纤 维化;IgG4升高,血清免疫复合物(CIC)增加,β2MG升高,血清C3降低;患者糖皮质激素治疗有效,且甲状腺功能减退患者甲状腺功能恢复更好、甲状腺肿缩小。
  2015年发表在Mod Pathol 上的一篇研究报告发现,纳入研究的28例IgG4相关甲状腺炎患者中数据中,TgAb值的范围为:178-1778 IU/L(平均 562 IU/L),TPOAb 值范围为 73-427 IU/L(平均 176 IU/L),IgG4的值为 54±31/HPF。
  桥本甲状腺功能亢进的进展情况
  甲状腺自身免疫疾病可同时与Graves病和HT转变,称为桥本甲状腺功能亢进。治疗Graves甲状腺功能亢进症随后产生甲状腺功能减退,然后是甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症的交替复发,最终导致典型病例是永久性甲状腺功能减退,值得强调的是这种转变和抗甲状腺药物的使用无关。
  桥本甲状腺功能亢进的特征:甲状腺肿;质地硬,Graves眼病;TRAb阳性;TPOAb浓度显著升高。
  发生HT合并甲亢一般有两个原因:一是破坏性甲状腺炎。HT进入活动期,甲状腺炎症加重,甲状腺滤泡结构破坏,TSH释放进入循环增加,临床表现为甲亢;另一个原因是HT转化为Graves病。TSH受体抗体的类型转换,被甲状腺刺激抗体(TSAb)取代,或者TSAb占优势,后者刺激甲状腺,临床表现为甲亢,后者被也称为桥本毒症。
  桥本脑病的进展情况
  1、关于桥本脑病的报道在1966年,之后相关研究陆续进行着,其临床表现包括:
  2、急性或亚急性脑病;眼睛震颤,异常,肢体共济失调,躯干共济失调,认知障碍;
  3、EEG异常变化;正常细胞群脑脊液中的蛋白质增加;
  4、正常甲状腺功能,阳性TPOAb,增加的TPOAb与脑病的进展和复发相关;
  5、神经组织中与星形胶质细胞相关的TPOAb可能提示抗体的致病作用;
  6、糖皮质激素对桥本脑病具有治疗作用。
 
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责任编辑: 巫哲
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