优化EGFR突变阳性非小细胞肺癌的管理

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  近期IASLC在官方杂志JTO上发表了《2016 IASLC共识声明:优化EGFR突变阳性非小细胞肺癌的管理》。该共识涉及了EGFR突变检测、一线TKI选择、耐药机制和治疗方案、转移灶的管理及Ⅰ-Ⅲ期EGFR突变NSCLC的治疗等几大方面。医脉通近期将择要进行编译,本次为活检与EGFR检测现状。
  随着EGFR TKI越来越普及,在世界范围内常规检测EGFR突变的分子检测也越来越普遍的被纳入标准治疗之中。基于对NSCLC进行更精准的组织学分型的需求,以及优化管理的目的,具有深远影响的IASLC/ATS/ERS肺腺癌多学科分类中强烈推荐进行EGFR突变情况的检测。目前对于所有确诊为非鳞状NSCLC患者,均推荐进行EGFR检测,而对于某些鳞癌患者,例如从不吸烟患者和肺腺鳞癌患者,也可以考虑进行EGFR检测。在这个过程中,为了作出合理的肿瘤诊断以及随后选择最合适的治疗方案,病理医生的作用至关重要,他们需要将常规组织学分析和分子检测结果进行合理的整合。活检样本和细胞学样本的处理以及随后的分子检测也需要仔细考虑,以避免最终进行分子分析的样本量不足,无法获得足够的信息以明确治疗选择。病理医生需要确定样本中恶性细胞的数量是否能够同时满足核酸提取和组织学切片(例如进行免疫组化,FISH等检测)的需求。
  然而,各个国家在分子研究方面存在着较大差异,换句话说在肿瘤医生和病理医生方面存在较大差异。病理医生通过Reflex检测作出诊断能够显著缩短肿瘤医生为进行治疗决策而等待的时间。然而进行哪种分子检测很大程度上取决于国家和地区卫生部门的医保政策。从病理医生和工作流程的角度来看,无论是初期诊断还是活检样本,获得足够多的无污染的切片以检测与临床实践相关的必需的分子标志物,通常更具效率。从这方面来讲,分子检测应用的平台类型和DNA的来源是两个关键因素。
  目前已经有各种各样的技术和平台可用于评估EGFR突变情况。尽管它们大都具有高特异性,但区别在于敏感性,以及是只能检测某些突变还是可以扩展为可进行多种检测。通常来讲,1-5%的敏感性被认为是可接受的,同时检测应当在获批的诊断实验室中进行。尽管罗氏cobas® 4800系统是唯一获得FDA批准的厄洛替尼的伴随诊断检测,但是不同的分子病理学实验室中使用着各种具有敏感性的测序方法。此外,虽然cobas® 4800被确认具有高敏感性,但是该检测仅能检测28种突变,虽然这28种突变构成了大约95%已知EGFR突变,但Sanger测序法能检测出已知突变和新型突变,例如Sanger法在三代EGFR TKI耐药的肿瘤中检测出了C797S突变。
  尽管使用组织样本进行分子检测更好,但是游离肿瘤细胞的细胞样本同样也能成功的进行类似分析。鉴于2/3甚至更多的肺癌患者是晚期患者,最常见的用于诊断的小样活检来自于CT引导下粗针穿刺活检(CNB)或细针穿刺活检(FNA)。因此在基于大规模人群的检测调查显示70-85%的检测样本包括CNB、FNA样本和液体标本也就不奇怪了。大约60%的样本来自于原发灶,其余的来自于转移灶。问题是报告显示检验失败率为5-30%,大部分是由于样本材料不足或肿瘤细胞低于检测要求的最少细胞量。此外,来自于经胸壁穿刺活检或支气管镜穿刺活检的组织样本通常会进行福尔马林固定石蜡包埋,这限制了分子检测的可检测范围。另一个重要问题是,对具有足够材料的活检样本和细胞学样本进行分子检测也出现了相似的失败率。此外,原发灶和转移灶的样本也出现了突变情况不一致的现象,这可能是由于不同位点的肿瘤细胞存在异质性。
  新型测序技术能够在更大的范围上高敏感性的检测基因突变——无论是对于EGFR基因还是其它驱动基因。目前已开发出了多种针对多重热点的panel检测,例如Agena OncoCarta、SNaPshot和二代测序(NGS)panel,在美国病理学家协会(CAP)认证的学术和商业实验室中这些检测已投入使用。这些检测技术不仅能够检测常见的突变,同时一些基于NGS的分析有可能检测染色体融合、拷贝数变异以及插入/缺失,这使基于NGS的分子检测变得很有必要,因为在NSCLC的管理中,所有变异类型——点突变、融合、拷贝数变异、插入/缺失——均与治疗相关。
  共识声明:The International Association for the Study of Lung Cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: status in 2016, DOI: dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2016.05.008

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